orale candidiasis: oorzaken, typen en behandeling

orale candidiasis is een opportunistische infectie van de mondholte die vaak wordt veroorzaakt door overgroei van Candida, een gist-achtige schimmel die vaak voorkomt in het maagdarmkanaal van de mens, als normale huidflora en in slijmvliezen., Candida albicans (C. albicans) is verantwoordelijk voor ongeveer 80% van de infecties en kan de holte koloniseren, alleen of in combinatie met niet-albicaanse soorten, waaronder Candida glabrata en Candida tropicalis. De typische kolonisatiesnelheid van C. albicans varieert met de leeftijd., Bij pasgeborenen is het 45%; bij gezonde kinderen 45-65%; bij gezonde volwassenen 30-45%; bij gebit dragers 50-65%; bij patiënten die in acute of langdurige faciliteiten leven, zoals verpleging of tehuizen, 65-88%; en bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten met HIV en/of die chemotherapie ondergaan voor acute leukemie, is het respectievelijk 95% en 90%. Het is onduidelijk waarom het vervoer tarief varieert met de leeftijd.

met een verhoogde beschikbaarheid en het voorschrijven van breedspectrum antibacteriële middelen (bijv. penicillinen, fluorochinolonen, macroliden) en immunosuppressiva (bijv., corticosteroïden, azathioprine, methotrexaat), en met verhoogde immunosuppressieve comorbiditeiten, waaronder diabetes, kanker en AIDS, was er een toename in het aantal gemelde gevallen van opportunistische orale Candida-infecties. Hoewel het voor de meeste patiënten niet levensbedreigend is, kan het aanzienlijke ongemakken voor de patiënt veroorzaken en kan het, bij oudere of in het ziekenhuis opgenomen patiënten, leiden tot aanzienlijke morbiditeit als gevolg van verminderde voeding.

bij patiënten met ernstige immunosuppressie kan zich echter een invasieve en levensbedreigende systemische Candida-infectie ontwikkelen., Een ziekenhuis voor tertiaire zorg meldde dat 45% van de patiënten die lijden aan een candida-bloedstroominfectie immunosuppressieve therapie kreeg.

elk jaar worden in Engeland meer dan een half miljoen recepten voor orale Candida-infecties uitgegeven door huisartsen.

Dit artikel is bedoeld om apothekers te helpen bij de diagnose en behandeling van patiënten die lijden aan orale candidiasis. Het biedt hulp bij het herkennen van patiënten met een risico op mucosale schimmelinfecties, en de farmacologische en niet-farmacologische opties om het optreden te voorkomen en de infectie te behandelen.,

classificatie

Er zijn verschillende classificaties van orale candidiasis, en hun overeenkomsten en verschillen worden hieronder beschreven.

pseudomembraneuze candidiasis is het meest voorkomende type en wordt gekenmerkt door een uitgebreide witte ‘cottage cheese-achtige’ film, gevonden op de buccale mucosa, tong, parodontale weefsels en orofarynx. De plaque kan meestal worden afgeschraapt om een onderliggende erythemateuze mucosa bloot te stellen., Als spruw wordt geassocieerd met het gebruik van corticosteroïd-inhalatoren, kan het probleem worden voorkomen door de mond met water te spoelen (of de tanden van een kind te reinigen als het niet in staat is om te spoelen en te spugen) onmiddellijk na het gebruik van de inhalator. Patiënten moeten worden geadviseerd over goede mondhygiëne bij het starten van corticosteroïd-inhalatoren. Zie kader voor preventieve strategieën voor orale candidiasis.

Acute atrofische candidiasis wordt geassocieerd met een branderig gevoel in de mond of op de tong, en wordt vaak aangeduid als ‘antibiotische pijnlijke mond’, vanwege het verband met langdurig gebruik van breedspectrumantibiotica., De tong kan fel rood en pijnlijk zijn. Hoewel dit type candidiasis minder vaak voorkomt, kan de diagnose moeilijk zijn, maar moet worden overwogen bij de differentiële diagnose van een pijnlijke tong, vooral bij een zwakke, oudere patiënt met een kunstgebit die een antibioticumbehandeling heeft ondergaan of die geïnhaleerde steroïden gebruikt. Andere aandoeningen die verward kunnen worden met acute atrofische candidiasis zijn mucositis, stomatitis voor gebitsprothese, erythema migrans, thermische brandwonden, erythroplakia en anemie.,

chronische presentaties van orale candidiasis kunnen optreden, vaak met chronische ontsteking geassocieerd met gebitsprothese gebruik.

Hoekchelitis wordt gedefinieerd als spleetvorming, schilfering en erytheem van de mondhoeken. Het kan worden geassocieerd met Candida-infectie, maar kan worden gecoïnfecteerd met staphylococcus of streptococcus bacteriën, die de behandeling kan compliceren en leiden tot andere orale bacteriële infecties.,

risicofactoren

lokale en systemische factoren van de gastheer kunnen patiënten vatbaar maken voor infectie met een Candida-soort. De bijzonderheden hiervan worden hieronder besproken en samengevat in Tabel 1.

lokale factoren

verminderde speekselproductie kunnen patiënten predisponeren voor orale candidiasis, omdat speekselbestanddelen de overgroei van Candida remmen. Daarom kunnen voorwaarden die de hoeveelheid en de kenmerken van speekselafscheiding verminderen tot een Candida-overgroei leiden.,

tandprothesen, zoals kunstgebitten of vullingen, kunnen een gunstige omgeving creëren voor de Candida-organismen om zich te vergrendelen. Topische of geïnhaleerde corticosteroïden onderdrukken Tijdelijk het orale immuunsysteem en veroorzaken veranderingen in de orale flora, wat leidt tot een overgroei van Candida.

onevenwichtige inname van suikers, koolhydraten en zuivelproducten via de voeding kan de groei van Candida bevorderen door de mondholte zuurder te maken en daardoor de Candida-organismen te bevoordelen.,

systemische factoren

Extreme leeftijd kunnen individuen predisponeren voor candidiasis als gevolg van onvolgroeide of verzwakte immuniteit, samen met de variaties in de Candida-carriage rates.

ondervoeding, met name in ijzer maar ook in andere voedingsstoffen zoals essentiële vetzuren, foliumzuur, vitamine A en B6, magnesium, selenium en zink, wordt vaak geassocieerd met een verhoogd risico op orale candidiasis. Ijzerdeficiëntie vermindert de fungistatische werking van transferrine en andere ijzerafhankelijke enzymen die worden gebruikt bij het onderdrukken van schimmelovergroei in de mondholte.,

langdurig gebruik van breedspectrumantibiotica (bijv. co-amoxiclav) of immunosuppressiva (bijv. azathioprine) verandert de lokale orale flora door bacteriën te doden en het immuunsysteem te onderdrukken. Dit resulteert in een gunstig klimaat voor de groei van Candida.

orale en invasieve candidiasis wordt vaker gemeld bij patiënten met endocriene disfuncties, zoals diabetes en het syndroom van Cushing; bij immunodeficiëntiestoornissen zoals AIDS; en bij patiënten die chemotherapie en radiotherapie krijgen voor de behandeling van kanker., Dit is te wijten aan de eerder genoemde redenen; deze morbiditeiten tasten de gastheerafweermechanismen aan, wat leidt tot een overgroei in de orale flora.,

Table 1: Factors predisposing for oral candidiasis

Local factors	Systemic factors
Source: Postgrad Med J, Front Microbiol, Critic Rev Microbiol
• Impaired local defense mechanisms	• Impaired systemic defense mechanisms
• Reduced saliva production	• Immunodeficiency (e.g., AIDS)
• Smoking	• Immunosuppressive medications (e.g azathioprine)
• Atrophic oral mucosa	• Endocrine disorders (e.g. diabetes)
• Mucosal diseases (e.g. oral lichen planus)	• Malnutrition
• Topical medications (e.g. corticosteriods)	• Cancers
• Decreased blood supply (e.g., veroorzaakt door radiotherapie of vasculitis)	• enkele congenitale aandoeningen
• slechte mondhygiëne	• Breedspectrumantibiotische therapie
• tandprothesen of kunstgebitten
• veranderde of onrijpe orale flora

diagnose

herkenning van de geassocieerde laesies, zoals de witte plaque in de figuur, via een oraal of oesofageaal onderzoek (d.w.z., onderzoek van de achterkant van de keel) moet een diagnose van de meer voorkomende vormen van orale candidiasis (bijvoorbeeld pseudomembraneuze candidiasis). Diagnose kan echter microscopisch worden bevestigd via een mucosale uitstrijkje of biopsie als een Candida overgroei, en moet worden overwogen voor refractaire ziekte of de alternatieve presentaties van de aandoening,,. Een positief microbiologisch resultaat voor Candida alleen wijst niet op een noodzaak voor behandeling aangezien patiënten routinematig worden gekoloniseerd, zoals eerder vermeld., Orale candidiasis komt soms voor bij gezonde volwassenen en kan de eerste presentatie zijn van een niet-gediagnosticeerde risicofactor.

behandeling

topisch

traditioneel zijn topische antischimmelmiddelen de voorkeursbehandeling voor orale candidiasis. Lokaal toegediende antischimmelmiddelen bieden het voordeel van verminderde systemische blootstelling, wat resulteert in minder bijwerkingen of interacties. De British National Formulary (BNF) noemt twee opties: nystatine en miconazol. Echter, de vier-keer-per-dag toediening maakt therapietrouw voor de vereiste 7-14 dagen uitdagend., Herhalen van het belang van deze regelmatige toediening aan patiënten voor het voorkomen van infecties kan helpen bij het verbeteren van de naleving.

nystatine is de meest gebruikte topische behandeling van orale candidiasis in het Verenigd Koninkrijk, waarbij weinig systemische blootstelling wordt verwacht. De nystatine suspensie voor oraal gebruik wordt snel uit de mond geklaard en de concentraties dalen snel tot subtherapeutische spiegels. Daarom kan de resulterende korte contacttijd met het mondslijmvlies bijdragen aan verminderde werkzaamheid. Om deze reden dient nystatine in het algemeen vermeden te worden bij ernstige infecties of bij immuungecompromitteerde patiënten.,

Miconazol, een imidazol, kan worden gebruikt voor lokale toediening in de mond. Het blijft een nuttige en effectieve behandeling voor alle soorten orale candidiasis en heeft een breed spectrum van activiteit tegen vele soorten Candida, waaronder C. albicans. Een recente systematische beoordeling toonde aan dat de behandeling met miconazol superieur is aan nystatine voor orale candidiasis en geassocieerd is met een afname van behandelde recidieven van infecties., Gelijktijdig gebruik van miconazol orale gel en warfarine kan echter resulteren in een levensbedreigende verstoring van de international normalised ratio (INR) doordat de gel wordt geabsorbeerd door het mondslijmvlies of het maagdarmkanaal wanneer deze wordt ingeslikt. Gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen is gecontra-indiceerd en dient te worden vermeden, zoals beschreven door het regelgevende agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten. Patiënten dient geadviseerd te worden om alternatieve topische therapieën te gebruiken, zoals nystatine., Als de orale candidiasis echter refractair is voor nystatine, moet de patiënt systemische therapie met een triazol krijgen, waarbij de INR nauwlettend wordt gevolgd, en moet hij worden geïnformeerd over het verhoogde risico op bloedingen bij deze therapie.

topische fluconazol, hoewel traditioneel ongebruikt in de Britse klinische praktijk, is gemeld voor de behandeling van orale candidiasis, hoewel dit gebruik een off-label toepassing van orale fluconazol suspensie is., Vanwege de goede hechting aan het oppervlak van het mondslijmvlies en een eenmaal daagse toediening is fluconazol 50mg/5mL orale oplossing mondwater een optie voor ongecompliceerde orale candidiasis. In een klein, gerandomiseerd controleonderzoek (n=34) werd gemeld dat fluconazol suspensie voor oraal gebruik superieur was aan nystatine bij de behandeling van orale candidiasis bij zuigelingen. Men vond dat nystatine slecht aan het mondelinge mucosa gehecht, resulterend in kortere tijd in de mondholte en een snellere opname van de opschorting, daarom hebbend een lagere efficiency in vergelijking met fluconazole., In een ander klein, open-label onderzoek (n=19) werd gekeken naar het gebruik van fluconazolsuspensie (2 mg/mL driemaal per dag) als een spoelbehandeling en spuugbehandeling, waarbij 94% genezingspercentages werden verkregen.

systemische behandeling

gereserveerd voor meer invasieve infecties, patiënten met gelijktijdige immunodeficiëntie of waar het moeilijk is om topische therapieën te volgen, systemische behandelingsopties omvatten orale fluconazol eerstelijnsbehandeling, waarbij itraconazol over het algemeen gereserveerd is voor refractaire infectie (zie Tabel 2).

Fluconazol blijft de eerstelijns systemische antifungale behandeling voor orale candidiasis., Fluconazol heeft een breed scala van activiteit tegen Candida spp, wordt goed verdragen oraal, en heeft een relatief hoge orale biologische beschikbaarheid,. De meerderheid van het bewijs voor orale fluconazol bij volwassenen is met 100–200mg eenmaal per dag gedurende 7-14 dagen,,,,. Er is weinig gepubliceerd bewijs voor het gebruik van lagere systemische doses (50 mg / dag) voor pseudomembraneuze Candida-infectie geadviseerd in het Verenigd Koninkrijk. Nochtans, wordt deze controverse over het algemeen als betwistbaar beschouwd, aangezien de 50mg/dagdosis gevestigde klinische praktijk is geworden., In eerste en eenvoudige presentaties van orale candidiasis is deze dosis waarschijnlijk voldoende; hogere doses zijn vaak gereserveerd voor de meer resistente stammen van Candida.

een correlatie tussen de pathogeen minimum inhibitory concentration (MIC) en de blootstelling aan fluconazol (area under the curve) voorspelt klinische werkzaamheid bij de behandeling van mucosale candidiasis. Optimale werkzaamheid wordt waargenomen bij een totale dagelijkse dosis (TDD)/MIC ratio van meer dan 100 bij patiënten die worden behandeld voor orale candidiasis met gelijktijdige HIV-infectie., Lagere TDD/MIC-verhoudingen (>50) zijn aanvaardbaar bij immunocompetente gastheren en leiden tot een aanvaardbare klinische respons. Het lab-gebaseerde breekpunt voor het identificeren van fluconazol-gevoelige C. albicans is 2mg/L; met de meerderheid van isolaten is het 1mg / L of minder. Dosering van 50 mg / dag is aanvaardbaar voor de meeste immunocompetente patiënten met C. albicans-infectie. Hogere doses (100 mg/dag of meer) worden aanbevolen bij immunogecompromitteerde patiënten of als niet-albicaanse soorten worden geïdentificeerd. Maatwerk dosering (TDD = 100 x MIC waarde) kan ook worden overwogen bij hoge mic pathogeen infecties.

C., albicans fluconazol-resistente pathogenen blijven gelukkig ongewoon in de klinische praktijk. De impact van laag gedoseerde fluconazol, in het bijzonder wanneer verlengd voor Candida profylaxe bij immunogecompromitteerde gastheren, op antischimmelresistentie is minder duidelijk. Trends in resistentiepatronen zijn uitdagend vanwege het lage aantal geteste patiënten en de heterogeniteit van de klinische presentatie. Lage dosis fluconazol (50 mg/dag) in behandeling of profylaxe kan een rol hebben bij het selecteren van niet-albican species waar MIC waarden voor fluconazol zijn meestal hoger., Verder onderzoek op dit gebied is vereist, maar orofaryngeale infectie geassocieerd met niet-albicaanse Candida moet worden vermoed bij refractaire infectie waarbij eerstelijnsfluconazol niet succesvol is. Een uitstrijkje van het mondslijmvlies moet worden overwogen om diagnostiek te helpen bij het identificeren van Candida-soorten en of deze ziekteverwekker fluconazolresistent is. Dit zal helpen bepalen of hogere doses fluconazol nodig zijn of een alternatief middel nodig is (bijv. itraconazol).

Tabel 2., In licentie gegeven therapieën voor de behandeling van orale Candida-infectie

Drug	Route	Dosis
Bron: Brits Nationaal Formularium 2020
Nystatin	Actueel (i.e. orale suspensie)	1 ml (100 ,000 eenheden) vier keer per dag gedurende ten minste 7 dagen, en het bleef 48 uur na letsels hebben opgelost
Miconazole	Actueel (i.e. orale gel)	2.,5 mL vier maal per dag gedurende ten minste 7 dagen en wordt voortgezet totdat laesies zijn geheeld of de symptomen zijn geklaard
Fluconazol	topisch (d.w.z. suspensie voor oraal gebruik) en systemisch (d.w.z. enteraal)	50 mg per dag toegediend gedurende 7-14 dagen in orofaryngeale candidiasis (maximaal 14 dagen, behalve bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten). Een verhoogde dosis van 100 mg per dag wordt aanbevolen bij ” ongewoon moeilijke infecties “
itraconazol	Systemisch (d.w.z., enteraal)	100-200 mg tweemaal daags gedurende 2 weken (indien geen respons optreedt gedurende nog eens 2 weken)

Er zijn enkele discrepanties met BNF behandelingsstrategieën en met die van andere internationale aanbevelingen voor orale candidiasis-behandeling. De Infectious Diseases Society of America (IDSA) biedt bijvoorbeeld uitgebreide richtsnoeren voor de behandeling van orale candidiasis die verschillen op het doseringsadvies van de BNF., Het meest opvallende is dat de dosering van nystatine drank en systemische fluconazol verschilt, waarbij hogere dosering wordt aanbevolen in de IDSA-richtlijnen.

behandeling van oesofageale candidiasis

als oesofageale infectie wordt vermoed, wordt systemische antifungale therapie geadviseerd. Hoewel topische therapieën worden aanbevolen in de BNF, is de werkzaamheid van deze therapieën minder duidelijk en moet deze in het algemeen worden vermeden bij patiënten die systemisch ziek zijn. Orale fluconazol, 200-400mg (3–6mg/kg) eenmaal daags, gedurende 14-21 dagen, wordt aanbevolen., Bij refractaire ziekte, itraconazol oplossing (100–200 mg tweemaal daags) of voriconazol (200 mg tweemaal daags), gedurende 14-21 dagen, wordt aanbevolen. Bij patiënten die geen orale therapie kunnen gebruiken of verdragen, moet parenterale therapie worden overwogen, zoals intraveneuze fluconazol (400 mg eenmaal daags); of een echinocandin, zoals caspofungine (70 mg oplaaddosis gevolgd door 50 mg eenmaal daags gedurende 14-21 dagen) of anidulafungine (200 mg oplaaddosis gevolgd door 100 mg eenmaal daags gedurende 14-21 dagen).,

profylaxe bij hoogrisicopatiënten

profylaxe bij profylactische behandeling met antischimmelmiddelen vermindert de incidentie van orale candidiasis bij kankerpatiënten die een behandeling ondergaan, waarbij fluconazol werkzamer bleek te zijn dan topische polyenen. Profylaxe met antischimmelmiddelen op dagelijkse of wekelijkse basis vermindert de incidentie van orale candidiasis bij patiënten die chemotherapie en radiotherapie krijgen, of bij HIV-patiënten, waarbij de dalingen het duidelijkst zijn bij patiënten met lage CD4-tellingen en recidiverende orale candidiasis., Antiseptische mondwater alleen kan effectieve profylaxe in immunogecompromitteerde gastheren en zal voorkomen dat azool-resistente Candida,.