in 1960 beschreef Peter C. Nowell (figuur (figuur 1), 1), toen een junior faculteitslid aan de Universiteit van Pennsylvania School Of Medicine, samen met een afgestudeerde student, David Hungerford, een ongewoon klein chromosoom aanwezig in leukocyten van patiënten met chronische myelogene leukemie (CML) (1). Deze afwijking, aangeduid als Philadelphia chromosoom na de stad waarin het werd ontdekt (2), werd niet gevonden in normale leukocyten, maar was aanwezig in de kwaadaardige cellen van CML patiënten., Hoewel een aantal vorige studies chromosomale afwijkingen in menselijke kanker hadden getoond, was het chromosoom van Philadelphia de eerste documentatie van een bonafide genetische handtekening van malignancy, en deze ontdekking leidde Nowell om te veronderstellen dat deze genetische wijziging op de een of andere manier een groeivoordeel aan de abnormale cellen zou kunnen verstrekken. Peter Nowell, ontdekker van het Philadelphia chromosoom, op het symposium van September 2006 ter ere van hem, samen met Brian Druker, Owen Witte (bovenste rij), Carlo Croce, Mark Greene en Tony Hunter (onderste rij).,
Nowell ‘ s beschrijving van het Philadelphia chromosoom luidde een nieuw tijdperk in in kankeronderzoek. Zoals met bijna alle paradigma-shifting experimenten, het eerste rapport van de Philadelphia chromosoom en de schijnbare relatie met kanker riep veel meer vragen dan het beantwoord. Een van de belangrijkste van deze vragen was of de Philadelphia chromosoom vertegenwoordigd een genetische verandering die de oorzaak of het gevolg van CML was., Als Causaal, wat was het dan met de chromosomale afwijking die tot ziekte leidde, en als een abnormaal genproduct de boosdoener was, zou kennis over dit genproduct kunnen leiden tot nieuwe therapeutische interventies? Belangrijk, was het ook essentieel om te leren of de genetische instabiliteit verbonden aan CML generaliseerbaar aan andere malignancies was of als het een unieke situatie voor een belangrijke maar nog vrij ongewoon menselijke kanker vertegenwoordigde.
in de afgelopen 47 jaar is een explosie van kennis waargenomen, omdat antwoorden op elk van deze en andere gerelateerde vragen werden gezocht., Naarmate de cytogenetische technieken verbeterden, werd bepaald dat het abnormale chromosoom dat door Hungerford en Nowell werd gevisualiseerd het resultaat was van een Wederzijdse translocatie tussen de lange armen van chromosomen 9 en 22 (3). Later bleek dat deze translocatie resulteerde in een fusie-eiwit dat werd uitgedrukt in de kwaadaardige cellen (4-8). Dit werk spoorde intense evaluatie van andere kankers aan om te bepalen of andere cytogenetische veranderingen aan maligniteiten konden worden gekoppeld, waardoor dit nieuwe paradigma werd gegeneraliseerd., Zoals de lezers van deze serie zullen begrijpen, hebben de resultaten van deze studies verreikende implicaties gehad in ons begrip van de genetische basis van kanker, aangezien chromosomale afwijkingen nu bekend zijn als handtekeningen van maligniteiten in meerdere weefsels.
De potentiële significantie van het fusieproteïne–breekpuntclustergebied-v-Abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog (BCR-Abl), geproduceerd als het genproduct van de T(9;22) translocatie, werd duidelijk toen parallelle studies in andere laboratoria werden geïdentificeerd en begonnen de proteïnetyrosinekinasen te karakteriseren., Met de ontdekking van deze klasse van enzymen, toonden proefexperimenten aan dat zij absoluut kritieke controlepunten in cellulaire groei en differentiatie waren en dat dysregulatie van deze enzymen tot abnormale, d.w.z., kwaadaardige, celgroei kon leiden (9-15). Het verband met CML werd duidelijk, aangezien sequentiehomologie en enzymatische assays aantoonden dat de Abl-component zelf een proteïnetyrosinekinase was (16) en dat het fusieproteïne zijn juiste Regulatie had verloren (17)., Vervolgens is uit een reeks belangrijke studies met diermodellen gebleken dat BCR-Abl oncogeen is (18-21) en niet het resultaat is van CML.
Met deze informatie in de hand, werd de fase gezet voor pogingen tot rationeel drugontwerp. Tot dan toe was de standaardtherapie voor CML vergelijkbaar met de behandeling voor andere maligniteiten: toediening van cytotoxische middelen in de hoop dat kwaadaardige cellen onevenredig zouden worden gedood en dat het doden robuust en selectief genoeg zou zijn, zodat de gastheer uiteindelijk een effectieve antitumorrespons kon opzetten., Helaas was dit positieve resultaat zelden het geval, en zonder specifieke therapie tegen de kwaadaardige cellen, werden behandelingen zelden bereikt. Het identificeren van het genproduct Causaal voor ziekte, echter aangemoedigd onderzoekers om te zoeken naar agenten die specifiek zou interfereren met de functie van de BCR-Abl fusie-eiwit. Dit onderzoek leidde uiteindelijk tot de identificatie van imatinib mesylate (Gleevec) als een BCR-Abl-remmer (22-24) en heeft de kwaliteit van leven van patiënten die lijden aan CML (25-27) dramatisch beïnvloed., Aldus, staat het verhaal van het Philadelphia chromosoom als model voor hoe een klinische observatie door rigoureuze fundamentele wetenschap kan worden gevolgd gebruikend nieuwe benaderingen, leidend tot nieuwe hypothesen die in klinische praktijk kunnen worden vertaald. in September 2006 sponsorden het Department of Pathology and Laboratory Medicine en het Abramson Cancer Center van de Universiteit van Pennsylvania School Of Medicine een symposium ter ere van Peter Nowell ‘ s bijdragen na 50 jaar op de faculteit., We waren in staat om een aantal van de individuen die baanbrekende ontdekkingen direct gerelateerd aan of geïnspireerd door Nowell ‘ s werk samen te brengen (figuur (figuur 1).1). Deze recensie serie is een verzameling van artikelen van degenen die gepresenteerd op het symposium. het eerste artikel in de serie is geschreven door Nowell zelf (28). In zijn recensie presenteert Nowell een historisch perspectief dat beschrijft wat er in 1960 bekend was over kanker en genetica en wat de technische problemen waren die het vermogen van onderzoekers beperkten om hun werk naar het volgende niveau van rigor voort te zetten., Dit overzicht herinnert de lezer aan de vooruitgang die de afgelopen decennia is geboekt om technische barrières te overwinnen, aangezien we nu in staat zijn om definitieve studies uit te voeren om de moleculaire onderbouwing van maligniteiten te onderzoeken. Belangrijk is dat Nowell ‘ s perspectief benadrukt hoe het werk van anderen zijn denken beïnvloedde en hoe de inspanningen van meerdere onderzoekers uit de hele wereld gezamenlijk leidden tot grote nieuwe ontdekkingen. Dit overzicht vormt de basis voor de overige vijf artikelen in de serie., Tony Hunter van het Salk Institute for Biological Studies werd uitgenodigd om deel te nemen aan het symposium vanwege zijn baanbrekende onderzoek naar de biologie van proteïnetyrosinekinasen en hoe dysregulatie van deze enzymen kan bijdragen aan maligniteit. Net als Nowell biedt Hunter een breed historisch perspectief op hoe ons begrip van tyrosinekinasen zich ontvouwde, waarbij hij benadrukt hoe studies nieuwe ontdekkingen op onverwachte manieren kunnen katalyseren (29)., Hunter geeft een gedetailleerde chronologie van de experimenten uitgevoerd na de identificatie van de Philadelphia chromosoom dat leidde tot ons begrip van de moleculaire basis voor CML en uiteindelijk tot de ontwikkeling van een effectieve therapie.
Owen Witte van de Universiteit van Californië, Los Angeles, in samenwerking met David Baltimore, voerde enkele van de meest kritische studies uit die de tyrosinekinase-activiteit van c-Abl, de dysregulatie van de kinasefunctie aantonen wanneer Abl wordt gefuseerd met BCR, en het transformerende vermogen van het fusie-eiwit., In hun Review geven Devon Lawson en Witte de conceptuele link van de vroege ontdekking van het Philadelphia chromosoom en genetische veranderingen die kenmerken zijn van kanker aan de huidige notie van kankerstamcellen (30). Onderzoek naar deze belangrijke cellen, met name hun rol bij prostaatkanker, is een belangrijk aandachtspunt geworden, en de meest recente studies uit het veld worden in het overzicht belicht.
het volgende artikel in onze serie wordt verzorgd door Mark Greene en collega ‘ s (31)., Greene, een collega van Nowell aan de Universiteit van Pennsylvania, werd door Nowell gerekruteerd om toe te treden tot de faculteit van Penn, voor een groot deel vanwege de interesse van de Greene groep in proteïnetyrosine kinases (in dit geval leden van de EGFR familie) als ze betrekking hebben op kanker (32-34). In hun recensie beschrijven Greene en collega ‘ s de geschiedenis van de ontdekking van de rol van deze kinasen in maligniteit, met nadruk op de moleculaire basis van hoe mutant kinasen dysregulated functie vertonen., Ze beschrijven vervolgens de ontwikkeling van nieuwe therapeutica gericht tegen EGFR familieleden, het verstrekken van een ander spannend voorbeeld van hoe fundamentele ontdekking van de moleculaire pathogenese van ziekte leidt tot specifieke interventies. de vijfde recensie voor onze serie is geschreven door George Calin en Carlo Croce, die momenteel aan de Ohio State University (35) Werkt. Voordat hij naar Columbus verhuisde, verbleef Croce vele jaren in Philadelphia en werkte hij samen met Nowell aan een aantal intrigerende projecten., De samenwerking tussen Nowell en Croce leidde tot verscheidene belangrijke ontdekkingen die andere chromosomale veranderingen in maligniteiten onderzoeken, in het bijzonder de bevinding dat de Proto-oncogene Myc transcriptioneel werd geactiveerd toe te schrijven aan een translocatie geassocieerd met Burkitt lymfoom (36-38). In hun Review beschrijven Croce en Calin veel recenter werk, waarbij ze de mogelijkheid onderzoeken dat genen die microRNA ‘ s coderen, kunnen functioneren als loci voor kankergevoeligheid.
Het Laatste overzicht in de serie brengt de fundamentele ontdekkingen rond het Philadelphia-chromosoom terug naar het bed (39)., Deze recensie, bijgedragen door Brian Druker en Daniel Sherbenou van de Oregon Health Sciences University, belicht de ontwikkeling van imatinib. Druker, die meer dan enige andere onderzoeker heeft bijgedragen om dit middel van het laboratorium naar de patiënt te brengen, beschrijft de chronologie van het gebruik ervan. Hoewel dit medicijn een revolutie heeft teweeggebracht in de CML-therapie (evenals de behandeling van andere maligniteiten), is het vinden van nieuwe behandelingen voor CML-terugval als gevolg van de ontwikkeling van geneesmiddelresistentie de volgende uitdaging., Druker en Sherbenou beschrijven strategieën die worden genomen als de volgende generatie remmers wordt overwogen. de personen die afgelopen September het symposium aan de Universiteit van Pennsylvania bijwoonden, werden getrakteerd op een speciale dag waarop de auteurs van deze recensies samenkwamen , samen met Janet Rowley van de Universiteit van Chicago, die elk een boeiend seminar hielden. We hopen dat de artikelen die zijn samengesteld in deze review-serie de lezers van de JCI in staat zal stellen om een deel van de opwinding van die dag vast te leggen.