waarschuwingen
opgenomen als onderdeel van de rubriek voorzorgsmaatregelen.
voorzorgsmaatregelen
hyponatriëmie
klinisch significante hyponatriëmie (natrium<125mmol / L) kan zich ontwikkelen tijdens TRILEPTAAL gebruik. In de 14 gecontroleerde epilepsiestudies 2.,5% van de met TRILEPTAL behandelde patiënten (38/1.524) had op enig moment tijdens de behandeling een Natrium van minder dan 125mmol/L,vergeleken met geen van deze patiënten die een plaats kregen voor actieve controle (carbamazepine en fenobarbital voor adjuvante en monotherapiesubstitutiestudies, en fenytoïne en valproaat voor de monotherapieonderzoeken). Klinisch significante hyponatriëmie trad over het algemeen op tijdens de eerste 3 maanden van behandeling met TRILEPTAL, hoewel er patiënten waren die voor het eerst een natriumserum <125 mmol/l ontwikkelden meer dan 1 jaar na aanvang van de behandeling.,
De meeste patiënten die hyponatriëmie ontwikkelden, waren symptomatisch, maar patiënten in de klinische onderzoeken werden vaak gecontroleerd en bij sommige patiënten werd de TRILEPTALE dosis verlaagd, stopgezet of werd de vochtintakerbeperking voor hyponatriëmie vastgesteld. Of deze manoeuvres het optreden van ernstigere gebeurtenissen voorkomen is onbekend. Gevallen van symptomatisch hyponatriëmie en syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) zijn gemeld tijdens postmarketinggebruik., In klinische onderzoeken ervaarden patiënten bij wie de behandeling met TRILEPTAAL werd gestaakt als gevolg van hyponatriëmie over het algemeen binnen enkele dagen normalisatie van het natriumserum zonder aanvullende behandeling.
meting van natriumspiegels in serum dient overwogen te worden voor patiënten tijdens onderhoudsbehandeling met TRILEPTAL, in het bijzonder als de patiënt andere geneesmiddelen krijgt waarvan bekend is dat ze de natriumspiegels in serum verlagen (bijv. geneesmiddelen die geassocieerd zijn met ongepaste ADH-secretie) of als zich symptomen voordoen die mogelijk wijzen op hyponatriëmie (bijv., misselijkheid, malaise,hoofdpijn, lethargie, verwardheid, flauwvallen of toename van de frequentie of frequentie van aanvallen).
anafylactische reacties en angio-oedeem
zeldzame gevallen van anafylaxie en angio-oedeem waarbij delarynx, glottis, lippen en oogleden betrokken zijn, zijn gemeld bij patiënten na inname van de eerste of volgende doses TRILEPTAL. Angio-oedeem geassocieerd metlaryngeaal oedeem kan fataal zijn. Als een patiënt een van deze reacties ontwikkelt na behandeling met TRILEPTAL, moet het geneesmiddel worden gestaakt en moet de anale behandeling worden gestart. Deze patiënten mogen niet opnieuw met het medicijn worden behandeld .,
Kruisovergevoeligheidsreactie op Carbamazepine
Ongeveer 25% tot 30% van de patiënten die hypergevoeligheidsreacties op carbamazepine hebben gehad, zullen overgevoeligheidsreacties met TRILEPTAL ervaren. Daarom moeten patiënten specifiek worden ondervraagd over eerdere ervaringen met carbamazepine, en patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op carbamazepine mogen gewoonlijk alleen met TRIELPTAAL worden behandeld als het potentiële voordeel het potentiële risico rechtvaardigt. Als zich tekenen of symptomen van hypergevoeligheid ontwikkelen, dient de behandeling met TRILEPTAL onmiddellijk te worden gestaakt .,
ernstige dermatologische reacties
ernstige dermatologische reacties, waaronder het syndroom van Stevens Johnson (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), zijn gemeld bij zowel kinderen als volwassenen in verband met TRILEPTAAL gebruik. Dergelijke ernstige huidreacties kunnen levensbedreigend zijn, en sommige patiënten hebben behoefte aan ziekenhuisopname met zeer zeldzame meldingen van fatale afloop. De mediane tijd van onset voor gemelde gevallen was 19 dagen na aanvang van de behandeling. Herhaling van ernstige huidreacties na hernieuwde toediening van TRILEPTAL is ook gemeld.,
het meldingspercentage van TEN en SJS in verband met trileptaal gebruik, dat algemeen wordt aanvaard als een onderschatting ten gevolge van meerrapportage, overtreft de schattingen van het achtergrondincidentiepercentage met een factor 3 tot 10. Schattingen van het achtergrondincidentiepercentage voor deze ernstige huidreacties in de algemene populatie variëren tussen 0,5 tot 6 gevallen per miljoen persoonsjaren. Daarom, als een patiënt een huidreactie ontwikkelt terwijl hij TRILEPTAAL gebruikt, moet worden overwogen om het gebruik van TRILEPTAAL te stoppen en een ander anti-epileptisch medicijn voor te schrijven.,
associatie met HLA-B*1502
patiënten die het HLA-B*1502-allel dragen, kunnen een verhoogd risico hebben op SJS/TEN met Trileptale behandeling.
humaan Leukocytenantigeen (HLA) – allel B*1502 verhoogt het risico voor het ontwikkelen van SJS / TEN bij patiënten die met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van Trileptal is vergelijkbaar met die van carbamazepine. Beschikbare klinische gegevens en gegevens uit niet-klinische studies die een directinteractie tussen Trileptaal en HLA-B*1502-eiwit aantonen, wijzen erop dat het HLA-B*1502-allel ook het risico op SJS/TEN met Trileptal kan verhogen.,
De frequentie van het HLA-B*1502-allel varieert van 2 tot 12% in Han-Chinese populaties, is ongeveer 8% in Thaise populaties, en meer dan 15% in de Filipijnen en in sommige Maleisische populaties. Allelfrequenties tot ongeveer 2% en 6% zijn gemeld in respectievelijk Korea en India. De frequentie van het HLA-B*1502-allel is verwaarloosbaar bij mensen uit Europa, verscheidene Afrikaanse populaties, inheemse volkeren van Amerika,Spaanse populaties en in het Japans (<1%).,
testen op de aanwezigheid van het HLA-B*1502-allel moet worden overwogen bij patiënten met Voorouders in genetisch risicogroepen, voordat de behandeling met Trileptal wordt gestart. Het gebruik van Trileptal dient te worden vermeden bij patiënten die positief zijn voor HLA-B*1502, tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico ‘ s. Er dient ook overwogen te worden het gebruik van andere geneesmiddelen in verband met SJS/TEN bij hlab* 1502-positieve patiënten te vermijden, wanneer alternatieve therapieën verder even aanvaardbaar zijn., Screening wordt in het algemeen niet aanbevolen bij patiënten uit populaties met een lage prevalentie van HLAB* 1502, of bij huidige Trileptale gebruikers, aangezien het risico op SJS/TEN grotendeels is beperkt tot de eerste paar maanden van de behandeling, ongeacht de HLA B*1502-status.
het gebruik van genotypering met HLA-B*1502 heeft belangrijke beperkingen en mag nooit in de plaats komen van passende klinische waakzaamheid en klinische behandeling., De rol van andere mogelijke factoren in de ontwikkeling van,en morbiditeit van, SJS/TEN, zoals dosis anti-epileptica (AED), therapietrouw,gelijktijdige medicatie, comorbiditeiten en het niveau van dermatologicmonitoring zijn niet goed gekarakteriseerd.
suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten
anti-epileptica (AED ‘ s), waaronder TRILEPTAAL, verhogen het risico op suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag bij patiënten die deze geneesmiddelen voor elke indicatie gebruiken., Patiënten die behandeld worden met een AED voor welke indicatie dan ook dienen te worden gecontroleerd op het ontstaan of verergeren van depressie, zelfmoordgedachten of gedrag en/of ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag.
gepoolde analyses van 199 placebogecontroleerde klinische onderzoeken(mono-en adjuvante therapie) met 11 verschillende anti – epileptica toonden aan dat patiënten die aan één van de anti-epileptica waren blootgesteld, ongeveer tweemaal het risico hadden (aangepast RelativeRisk 1,8, 95% BI:1,2, 2,7) op suïcidaal denken of suïcidaal gedrag vergeleken met aan placebo gerandomiseerde toppatiënten., In deze onderzoeken, met een mediane behandelduur van 12 weken, was de geschatte incidentie van suïcidaal gedrag bij 27.863 met AED behandelde patiënten 0,43%, vergeleken met 0,24% bij 16.029 met placebo behandelde patiënten,hetgeen een toename van ongeveer één geval van suïcidaal denken of suïcidaal gedrag bij elke 530 behandelde patiënten vertegenwoordigt. Er waren 4 zelfmoorden bij met drugs behandelde patiënten in de onderzoeken en geen enkele in plaats daarvan bij met drugs behandelde patiënten, maar het aantal is te klein om enige conclusie over het effect van drugs op zelfmoord toe te staan.,
het verhoogde risico op suïcidale gedachten of gedrag met AED ’s werd al één week na aanvang van de behandeling met AED’ s waargenomen en hield aan gedurende de beoordeelde behandelingsduur. Omdat de meeste trials in de analyse niet langer dan 24 weken duurden, kon het risico op suïcidale houdingen of gedrag langer dan 24 weken niet worden beoordeeld.
het risico op suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag was in de geanalyseerde gegevens over het algemeen consistent onder drugs., De vaststelling van een verhoogd risico met AED ’s van verschillende werkingsmechanismen en over een reeks indicatoren wijst erop dat het risico van toepassing is op alle AED’ s die voor enige indicatie worden gebruikt. De risico ‘ s varieerden niet wezenlijk per leeftijd (5 tot 100 jaar) in de klinisch onderzochte Trials. Tabel 2 toont het absolute en relatieve risico per indicatie voor allevalueerde AED ‘ s.,p>
Tabel 2: Risico-Indicatie voor anti-epileptica in de Gepoolde Analyse
| Indicatie | Placebo Patiënten met Gebeurtenissen Per 1.000 Patiënten | De Drug van de Patiënten met Gebeurtenissen Per 1.000 Patiënten | Relatieve Risico:de Incidentie van Gebeurtenissen in Drug Patiënten/Incidencein de Placebo Patiënten | Risico Verschil: Extra Drug Patiënten met Gebeurtenissen Per 1.000 Patiënten |
| Epilepsie | 1.,0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psychiatric | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Other | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
The relative risk for suicidal thoughts or behavior washigher in clinical trials for epilepsy than in clinical trials for psychiatricor other conditions, but the absolute risk differences were similar for the epilepsyand psychiatric indications.,
Iedereen die overweegt TRILEPTAL of een andere AED voor te schrijven, moet het risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag in evenwicht brengen met het risico op niet-behandelde ziekte. Epilepsie en vele andere ziekten waarvoor AED ‘ s worden voorgeschreven, worden zelf geassocieerd met morbiditeit en mortaliteit en een verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedrag. Indien tijdens de behandeling zelfmoordgedachten en gedrag optreden, dient de voorschrijver te overwegen of het ontstaan van deze symptomen bij een bepaalde patiënt verband kan houden met de te behandelen ziekte.,
patiënten, hun verzorgers en families moeten worden geïnformeerd dat AED ‘ s het risico op suïcidale gedachten en gedrag verhogen en moeten worden geïnformeerd over de noodzaak alert te zijn op het ontstaan of verergeren van symptomen van depressie, ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag, of het ontstaan van suïcidale gedachten, gedrag of gedachten over zelfbeschadiging.Zorgwekkende gedragingen moeten onmiddellijk worden gemeld aan zorgverleners.,zoals met de meeste anti-epileptica, dient TRILEPTAL over het algemeen geleidelijk te worden gestaakt vanwege het risico op een verhoogde frequentie van de seizoenstoringen en status epilepticus . Maar als de behandeling moet worden stopgezet vanwege een ernstig ongewenst voorval,kan een snelle stopzetting worden overwogen.
cognitieve / neuropsychiatrische bijwerkingen
het gebruik van TRILEPTAL is in verband gebracht met bijwerkingen in het centrale zenuwstelsel., De belangrijkste hiervan kunnen worden ingedeeld in 3 algemene categorieën: 1) cognitieve symptomen, waaronder psychomotorvertraging, concentratieproblemen en spraak-of taalproblemen, 2)slaperigheid of vermoeidheid, en 3) coördinatieafwijkingen, waaronder ataxie en wachtstoornissen.
patiënten moeten worden gecontroleerd op deze tekenen en symptomen en het advies krijgen geen auto te rijden of machines te bedienen totdat zij voldoende ervaring hebben opgedaan met TRILEPTAL om na te gaan of het hun rijvaardigheid of het bedienen van machines nadelig beïnvloedt.,
volwassen patiënten
in één grote studie met vaste dosis werd TRILEPTAL toegevoegd aan bestaande AED-therapie (tot drie gelijktijdige AED ‘ s). Volgens het protocol kon de dosering van de gelijktijdig toegediende anti-epileptica niet worden verlaagd omdat TRILEPTAAL werd toegevoegd, een verlaging van de intrileptale dosering niet werd toegestaan als intolerantie zich ontwikkelde en patiënten werden gediscontinueerd als ze niet in staat waren hun hoogste streef onderhoudsdoses te verdragen. In dit onderzoek werd 65% van de patiënten gestaakt omdat zij de dosis van 2400 mg/dag TRILEPTAL bovenop de bestaande anti-epileptica niet konden verdragen., De bijwerkingen in deze studie waren voornamelijk CZS-gerelateerd en het risico op stopzetting was dosisafhankelijk.
in dit onderzoek kreeg 7,1% van de met oxcarbazepine behandelde patiënten en 4% van de met placebo behandelde patiënten een cognitieve bijwerking. Het risico op staken van deze bijwerkingen was ongeveer 6,5 keer groter bij gebruik van oxcarbazepine bij gebruik van placebo. Bovendien ondervonden 26% van de met oxcarbazepine behandelde patiënten en 12% van de placebobehandelde patiënten slaperigheid. Het risico op stopzetting van de behandeling met omnolentie was ongeveer 10 keer groter bij gebruik van oxcarbazepine dan bij gebruik van placebo.Eindelijk, 28.,7% van de met oxcarbazepine behandelde patiënten en 6,4% van de met placebo behandelde patiënten ondervonden ataxie of loopstoornissen. Het risico op stopzetting van deze bijwerkingen was ongeveer 7 keer groter bij gebruik van oxcarbazepine dan bij gebruik van placebo.
In een enkel placebogecontroleerd monotherapie onderzoek dat 2400 mg/dag TRILEPTAL evalueerde, werd door geen van de patiënten in beide behandelingsgroepen de dubbelblinde behandeling voortgezet vanwege cognitieve bijwerkingen, slaperigheid,ataxie of loopstoornis.
bij de 2 dosisgecontroleerde conversie naar monotherapietrials die 2400 mg/dag en 300 mg/dag TRILEPTAL combineerden, 1.,1% van de patiënten in de groep met 2400 mg/dag stopte met de dubbelblinde behandeling vanwege slaperigheid ofcognitieve bijwerkingen vergeleken met 0% in de groep met 300 mg/dag. Bij deze patiënten stopten geen patiënten vanwege ataxie of loopstoornissen in elke behandelingsgroep.
pediatrische patiënten
een studie werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar oud) met onvoldoende gecontroleerde partiële aanvallen waarbij TRILEPTAL werd toegevoegd aan bestaande AED-therapie (tot 2 gelijktijdige AED ‘ s). Volgens protocol kon de dosering van gelijktijdige anti-epileptica niet worden verminderd omdat TRILEPTAL werd toegevoegd., Trileptal werd getitreerd tot een streefdosis variërend van 30 mg/kg tot 46 mg/kg (gebaseerd op het lichaamsgewicht van een patiënt met vaste doses voor vooraf vastgestelde gewichtsbereiken).
cognitieve bijwerkingen traden op bij 5,8% van de met oxcarbazepine behandelde patiënten (het meest voorkomende voorval was concentratiestoornissen, 4 van de 138 patiënten) en bij 3,1% van de met placebo behandelde patiënten. Bovendien ondervonden 34,8% van de met oxcarbazepine behandelde patiënten en 14,0% van de met placebo behandelde patiënten slaperigheid. (Geen enkele patiënt stopte vanwege een cognitieve bijwerking of slaperigheid.). Eindelijk, 23.,2% van de met oxcarbazepine behandelde patiënten en 7,0% van de met placebo behandelde patiënten ervoeren ataxie of loopstoornissen. Twee(1,4%) met oxcarbazepine behandelde patiënten en 1 (0,8%) met placebo behandelde patiënt stopten vanwege ataxie of loopstoornissen.
Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)/Multi-orgaan overgevoeligheid
Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen(DRESS), ook bekend als multi-orgaan overgevoeligheid, is opgetreden met Trileptal. Sommige van deze voorvallen waren fataal of levensbedreigend., Dresstypisch, hoewel niet uitsluitend, presenteert zich met koorts, huiduitslag, lymfadenopathie en/of zwelling van het gezicht,in samenhang met andere orgaansysteem betrokkenheid, zoals hepatitis, nefritis, hematologische afwijkingen, myocarditis, of myositis soms lijkt op een acute virale infectie. Eosinofilie komt vaak voor. Deze aandoening is variabel in zijn expressie, en andere orgaansystemenniet hier opgemerkt kan worden betrokken. Het is belangrijk op te merken dat earlymanifestaties van overgevoeligheid (bijv. koorts, lymfadenopathie) aanwezig kunnen zijn, ook al is huiduitslag niet evident., Als dergelijke tekenen of symptomen aanwezig zijn, moet de patiënt onmiddellijk worden geëvalueerd. TRILEPTAL dient te worden gestaakt als anternatieve etiologie voor de tekenen of symptomen niet kan worden vastgesteld.
hematologische voorvallen
tijdens postmarketingervaring zijn zeldzame meldingen van pancytopenie, agranulocytose enleukopenie waargenomen bij patiënten die met TRILEPTAL werden behandeld. Stopzetting van het geneesmiddel moet worden overwogen als zich aanwijzingen voor deze hematologische voorvallen voordoen.,
controle van aanvallen tijdens de zwangerschap
als gevolg van fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap kunnen plasmalespiegels van de actieve metaboliet van oxcarbazepine, het 10-monohydroxyderivaat(MHD), gedurende de zwangerschap geleidelijk afnemen. Het wordt aanbevolen patiënten tijdens de zwangerschap zorgvuldig te controleren. Na de bevalling moet nauwlettende monitoring worden voortgezet, omdat de MHD-waarden na de bevalling kunnen terugkeren.
risico op verergering van de convulsies
exacerbatie van of nieuw optreden van primair gegeneraliseerde aanvallen is gemeld met TRILEPTAL., Het risico op verergering van primarygeneralized convulsies wordt vooral gezien bij kinderen, maar kan ook voorkomen bij adults.In in geval van verergering van de aanvallen dient TRILEPTAL te worden gestaakt.
informatie over Patiëntbegeleiding
adviseer de patiënt de door de FDA goedgekeurde patiëntlabels (medicatiegids) te lezen.
informatie over toediening
adviseert patiënten dat TRILEPTAL met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
voor TRILEPTALE suspensie voor oraal gebruik, adviseer patiënten de fles goed te schudden en de dosis onmiddellijk daarna te bereiden met behulp van de bijgeleverde doseerspuit., Informeer patiënten dat TRILEPTAL suspensie voor oraal gebruik vlak voor toediening kan worden gemixt in een klein glas water of,als alternatief, direct uit de spuit kan worden doorgeslikt. Instrueer patiënten om de niet gebruikte TRILEPTALE suspensie voor oraal gebruik weg te gooien na 7 weken na eerste opening van de fles .
hyponatriëmie
adviseer patiënten dat TRILEPTAL de serumsodium concentraties kan verlagen, vooral als zij andere geneesmiddelen gebruiken die natrium kunnen verminderen. Instrueer patiënten om symptomen van natriumarm te melden zoals misselijkheid,vermoeidheid, gebrek aan energie, verwardheid en frequentere of ernstigere aanvallen.,
anafylactische reacties en angio-oedeem
anafylactische reacties en angio-oedeem kunnen optreden tijdens de behandeling met TRILEPTAL. Adviseer patiënten om onmiddellijk tekenen en symptomen te melden die angio-oedeem suggereren (zwelling van het gezicht, ogen, lippen, tong of moeilijkheden bij het slikken of ademen) en om te stoppen met het innemen van het geneesmiddel totdat zij hun arts hebben geraadpleegd .,
Kruisovergevoeligheidsreactie op Carbamazepine
informeer patiënten die overgevoeligheidsreacties op carbamazepine hebben vertoond, dat ongeveer 25% tot 30% van deze patiënten overgevoeligheidsreacties met TRILEPTAL kan ervaren. Patiënten moeten weten dat als ze een overgevoeligheidsreactie krijgen tijdens het gebruik van Trileptal, ze onmiddellijk hun arts moeten raadplegen .
ernstige dermatologische reacties
adviseren patiënten dat ernstige huidreacties zijn gemeld in samenhang met TRILEPTAL., In het geval dat er een huidreactie optreedt tijdens het gebruik van TRILEPTAL, moeten patiënten onmiddellijk hun arts raadplegen .
suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten
patiënten, hun verzorgers en families dienen te beseffen dat AED ‘ s, waaronder TRILEPTAAL, het risico op suïcidale gedachten en gedrag kunnen verhogen en dienen te worden geïnformeerd over de noodzaak alert te zijn op het ontstaan of verergeren van symptomen van depressie, ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag, of het ontstaan van suïcidale gedachten, gedrag of gedachten over zelfbeschadiging., Zorgwekkende gedragingen moeten onmiddellijk worden gemeld aan zorgverleners .
rijvaardigheid en het bedienen van machines
informeer patiënten dat TRILEPTAAL bijwerkingen kan veroorzaken zoals duizeligheid, slaperigheid, ataxie, visusstoornissen en een verlaagd bewustzijnsniveau. Adviseer patiënten derhalve niet te rijden of machines te bedienen totdat zij voldoende ervaring met TRILEPTAL hebben opgedaan om na te gaan of het hun rijvaardigheid of het bedienen van machines nadelig beïnvloedt .,
Multi-orgaan overgevoeligheid
Instrueer patiënten dat koorts geassocieerd met betrokkenheid van anderorgaansysteem (bijv. huiduitslag, lymfadenopathie, leverdysfunctie) mogelijk geneesmiddelgerelateerd is en onmiddellijk aan hun zorgverlener moet worden gemeld.
hematologische voorvallen
adviseren patiënten dat er in zeldzame gevallen bloedstoornissen zijn gemeld bij patiënten die met TRILEPTAL werden behandeld. Instrueer patiënten om onmiddellijk met hun arts te overleggen als ze symptomen ervaren die wijzen op bloedstoornissen .,
geneesmiddelinteracties
waarschuw vrouwelijke patiënten met reproductiepotentieel dat het gelijktijdige gebruik van TRILEPTAL met hormonale anticonceptiva deze anticonceptiemethode minder effectief kan maken . Aanvullende niet-hormonale vormen van anticonceptie worden aanbevolen bij gebruik van TRILEPTAL.
voorzichtigheid is geboden als alcohol wordt gebruikt in combinatie met TRILEPTAL, vanwege een mogelijk additief sedatief effect.
Zwangerschapsregister
moedig patiënten aan om zich in te schrijven in het North AmericanAntiepileptic Drug (NAAED) Zwangerschapsregister als zij zwanger worden., Deze lijst verzamelt informatie over de veiligheid van anti-epileptica tijdens de zwangerschap .
niet-klinische Toxicologie
carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
carcinogenese
In 2 jaar durende carcinogeniteitsstudies werd oxcarbazepine toegediend in het dieet in doses tot 100 mg/kg/dag aan muizen en in gavageat-doses tot 250 mg/kg/dag aan ratten, en werd de farmacologisch actieve 10-hydroxymetaboliet (MHD) oraal toegediend in doses tot 600 mg/kg/dag.kg / dag voor ratten., Bij muizen werd een dosisafhankelijke toename van de incidentie vanhepatocellulaire adenomen waargenomen bij doses oxcarbazepine ≥70 mg/kg/dag of ongeveer 0,1 maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) op een mg/m2basis. Bij ratten was de incidentie van hepatocellulaire carcinomen verhoogd infemales behandeld met oxcarbazepine in doses ≥25 mg/kg/dag (0,1 maal de RHD op basis van mg/m2), en de incidentie van hepatocellulaire adenomen en/ofcarcinomen was verhoogd bij mannetjes en vrouwtjes behandeld met MHD in doses van 600 mg/kg/dag (2.,4 maal de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) en ≥250 mg/kg/dag (equivalent aan de maximaal aanbevolen dosis op basis van mg/m2). Er was een toename van het aantal goedaardige testiculaire interstitiële celtumoren bij ratten bij 250 mg xcarbazepine/kg/dag en bij ≥250 mg MHD/kg/dag, en een toename van het aantal tumoren van korrelvormige cellen in de baarmoederhals en vagina bij ratten bij 600 mg/kg/dag.
mutagenese
Oxcarbazepine verhoogde mutatiefrequenties in de invitro Ames test in afwezigheid van metabole activering., Zowel oxcarbazepine als MHD veroorzaakten in vitro verhogingen van chromosomale afwijkingen en polyploïdie in de Chinesehamster-ovariumtest in afwezigheid van metabole activering. MHD was negatief in de Ames-test en er werd in vitro geen mutagene of clastogene activiteit gevonden met oxcarbazepine of MHD in V79-cellen van de Chinese hamster.Oxcarbazepine en MHD waren beide negatief voor clastogene of aneugene effecten(micronucleusvorming) in een in vivo beenmergtest bij ratten.,
verminderde vruchtbaarheid
in een vruchtbaarheidsonderzoek waarbij ratten MHD(50, 150 of 450 mg/kg) oraal toegediend kregen voorafgaand aan en tijdens de paring en vroege dracht, werd de oestruscycliciteit verstoord en het aantal corpora lutea,implantaties en levende embryo ‘ s werd verminderd bij vrouwtjes die de hoogste dosis kregen(ongeveer 2 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg / m2).
gebruik in specifieke populaties
zwangerschap
klinische overwegingen
TRILEPTALE spiegels kunnen afnemen tijdens de zwangerschap .,
zwangerschap categorie C
samenvatting van het foetale risico
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde klinische studies met TRILEPTAL bij zwangere vrouwen; TRILEPTAL is echter nauw verwant aan carbamazepine, dat bij de mens als teratogeen wordt beschouwd.Gegevens over een beperkt aantal zwangerschappen uit zwangerschapsregisters suggereren congenitale malformaties geassocieerd met TRILEPTAAL monotherapiegebruik (bijv. craniofaciale defecten zoals mondspleten en cardiale misvormingen zoals ventricularseptale defecten)., TRILEPTAL mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
gegevens
dier
verhoogde incidenties van foetale structurele afwijkingen en andere manifestaties van ontwikkelingstoxiciteit (embryoletaliteit, groeiretardatie) werden waargenomen bij de nakomelingen van dieren die tijdens de zwangerschap werden behandeld met oxcarbazepineof zijn actieve 10-hydroxymetaboliet (MHD) in doses die vergelijkbaar waren met de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD).,
wanneer drachtige ratten gedurende de gehele organogenese oraal oxcarbazepine (30, 300 of 1000 mg/kg) kregen toegediend, werden verhoogde incidenties van foetale misvormingen (craniofaciaal, cardiovasculair en skelet) envariaties waargenomen bij de tussenliggende en hoge doses (respectievelijk ongeveer 1,2 en 4 maal de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). Bij de hoge dosis werden een verhoogde embryofoetale dood en een verlaagd foetaal lichaamsgewicht gezien., Doses≥300 mg / kg waren ook maternaal toxisch (verminderde gewichtstoename,klinische symptomen), maar er zijn geen aanwijzingen die erop wijzen dat teratogeniciteit secundair was aan de maternale effecten.
in een studie waarbij drachtige konijnen tijdens de organogenese MHD (20, 100 of 200 mg/kg) kregen toegediend, werd embryofetale mortaliteit verhoogd bij de hoogste dosis (1,5 keer de MRHD op een mg/m2basis). Deze dosis veroorzaakte slechts minimale maternale toxiciteit.,
In een studie waarin vrouwelijke ratten werden gedoseerd mondeling withoxcarbazepine (25, 50 of 150 mg/kg) tijdens het laatste deel van de dracht andthroughout de periode van borstvoeding een blijvende vermindering van lichaamsgewicht en alteredbehavior (verminderde activiteit) werden waargenomen bij de kinderen blootgesteld aan de highestdose (0,6 maal de MRHD op een mg/m2 basis). Orale toediening van MHD (25, 75 of 250 mg/kg) aan ratten tijdens de dracht en lactatie resulteerde in een persistentreductie in het gewicht van de nakomelingen bij de hoogste dosis (equivalent aan de MRHD op basis van amg/m2).,
Zwangerschapsregister
om informatie te verschaffen over de effecten van blootstelling in uterus aan TRILEPTAL, wordt artsen geadviseerd aan te bevelen dat zwangere patiënten die TRILEPTAL gebruiken zich inschrijven in het NAAED Zwangerschapsregister. Dit kan worden gedaan door te bellen naar het gratis nummer 1-888-233-2334, en moet door patiënten zelf worden gedaan. Informatie over het register is ook te vinden op de website:http://www.aedpregnancyregistry.org/.
moeders die borstvoeding geven
Oxcarbazepine en zijn actieve metaboliet (MHD) worden uitgescheiden in de moedermelk. Voor beide werd een melk / plasmaconcentratieratio van 0,5 gevonden., Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen met Trileptaline, moet worden besloten of het geneesmiddel moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt bij vrouwen die borstvoeding geven, waarbij rekening moet worden gehouden met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.
pediatrisch gebruik
TRILEPTAL is geïndiceerd voor gebruik als adjuvante therapie voor partiële aanvallen bij patiënten van 2 tot 16 jaar.
de veiligheid en werkzaamheid voor gebruik als adjuvante therapie bij partiële aanvallen bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.,
TRILEPTAL is ook geïndiceerd als monotherapie voor partialseizures bij patiënten in de leeftijd van 4 tot 16 jaar.
de veiligheid en werkzaamheid voor gebruik als monotherapie bij partiële aanvallen bij pediatrische patiënten jonger dan 4 jaar zijn niet vastgesteld.
TRILEPTAL werd gegeven aan 898 patiënten tussen de leeftijd van 1 maand tot 17 jaar in gecontroleerde klinische studies (332 behandeld alsmonotherapie) en ongeveer 677 patiënten tussen de leeftijd van 1 maand tot 17 jaar in andere studies .,
geriatrisch gebruik
er waren 52 patiënten ouder dan 65 jaar in gecontroleerde klinische trials en 565 patiënten ouder dan 65 jaar in andere onderzoeken. Na toediening van enkelvoudige (300 mg) en meervoudige (600 mg/dag) doses Trileptaline oudere vrijwilligers (60 tot 82 jaar) waren de maximale plasmaconcentratie en AUC-waarden van MHD 30% tot 60% hoger dan bij jongere vrijwilligers(18 tot 32 jaar). Vergelijkingen van de creatinineklaring bij jonge en oudere vrijwilligers wijzen erop dat het verschil te wijten was aan leeftijdsgebonden verlagingen van de creatinineklaring., Bij oudere patiënten met een risico op hyponatriëmie is nauwlettende controle van de natriumspiegels vereist .
nierinsufficiëntie
dosisaanpassing wordt aanbevolen voor patiënten met een verminderde nierfunctie (CLcr <30 mL / min) .