Vermoeden groeien dat nanodeeltjes in Pfizer COVID-19 vaccin trigger zeldzame allergische reacties

De Covid-19-rapportage van Science wordt ondersteund door het Pulitzer Center en de Heising-Simons Foundation.

ernstige allergie-achtige reacties bij ten minste acht mensen die de afgelopen 2 weken het covid-19-vaccin hebben gekregen dat door Pfizer en BioNTech is geproduceerd, kunnen het gevolg zijn van een verbinding in de verpakking van messenger RNA (mRNA) die het belangrijkste ingrediënt van het vaccin vormt, zeggen wetenschappers., Een soortgelijk mRNA-vaccin ontwikkeld door Moderna, dat werd goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen in de Verenigde Staten op vrijdag, bevat ook de verbinding, polyethyleenglycol (PEG).

PEG is nog nooit eerder gebruikt in een goedgekeurd vaccin, maar het wordt aangetroffen in veel geneesmiddelen die af en toe anafylaxie hebben veroorzaakt—een potentieel levensbedreigende reactie die huiduitslag, een dalende bloeddruk, kortademigheid en een snelle hartslag kan veroorzaken., Sommige allergologen en immunologen geloven dat een klein aantal mensen die eerder aan PEG zijn blootgesteld, hoge concentraties antilichamen tegen PEG kan hebben, waardoor ze risico lopen op een anafylactische reactie op het vaccin.

anderen zijn sceptisch over de link. Toch was het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) bezorgd genoeg om vorige week verschillende bijeenkomsten bijeen te roepen om de allergische reacties te bespreken met vertegenwoordigers van Pfizer en Moderna, onafhankelijke wetenschappers en artsen, en de Food and Drug Administration (FDA).,

NIAID is ook bezig met het opzetten van een studie in samenwerking met de FDA om de respons op het vaccin te analyseren bij mensen die hoge concentraties anti-PEG antilichamen hebben of eerder ernstige allergische reacties op geneesmiddelen of vaccins hebben gehad. “Totdat we weten dat er echt een PEG verhaal, we moeten heel voorzichtig zijn in het praten over dat als een done deal,” zegt Alkis Togias, Branch chief van Allergie, Astma, en luchtwegbiologie bij NIAID.

Pfizer zegt ook dat het “actief op zoek is naar follow-up.,”Een verklaring per e-mail aan de wetenschap opgemerkt dat het al adviseert dat “passende medische behandeling en toezicht moet altijd direct beschikbaar zijn” in het geval een gevaccineerde ontwikkelt anafylaxie.

anafylactische reacties kunnen met elk vaccin voorkomen, maar zijn meestal uiterst zeldzaam—ongeveer één per 1 miljoen doses. Vanaf 19 December hadden de Verenigde Staten zes gevallen van anaphylaxis gezien onder 272.001 mensen die het covid-19-vaccin kregen, volgens een recente presentatie door Thomas Clark van de U. S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC); het Verenigd Koninkrijk heeft er twee geregistreerd., Omdat de Pfizer-en Moderna mRNA-vaccins een nieuw platform gebruiken, vragen de reacties om zorgvuldige controle, zegt Elizabeth Phillips, een onderzoekster bij het Vanderbilt University Medical Center die op 16 December een NIAID-bijeenkomst bijwoonde. “Dit is nieuw.”

nieuwsberichten over de allergische reacties hebben al angst gecreëerd. “Patiënten met ernstige allergieën in de VS worden nerveus over de mogelijkheid dat ze niet in staat zijn om gevaccineerd te worden, ten minste met die twee vaccins,” Togias schreef in een uitnodiging om deelnemers te ontmoeten., “Allergieën in het algemeen zijn zo gebruikelijk in de bevolking dat dit een resistentie tegen de vaccins in de bevolking zou kunnen creëren,” voegt Janos Szebeni, een immunoloog aan de Semmelweis universiteit in Boedapest, Hongarije, die al lange tijd overgevoeligheidsreacties op PEG heeft bestudeerd en die ook de bijeenkomst van 16 December bijwoonde.

wetenschappers die geloven dat PEG de boosdoener kan zijn, benadrukken dat de vaccinatie moet worden voortgezet. “We moeten gevaccineerd worden”, zegt Phillips. “We moeten proberen deze pandemie in te perken.”Maar er zijn dringend meer gegevens nodig, voegt ze toe:” de komende weken in de VS, zullen uiterst belangrijk zijn om te bepalen wat we gaan doen.”

tandpasta en shampoo

in de klinische studies van Pfizer en Moderna met de vaccins, waarbij tienduizenden mensen betrokken waren, werden geen ernstige bijwerkingen gevonden die door het vaccin werden veroorzaakt. Maar in beide studies werden mensen met een voorgeschiedenis van allergieën voor componenten van de covid-19 vaccins uitgesloten; Pfizer sloot ook diegenen uit die eerder een ernstige bijwerking hadden van een vaccin. Mensen met eerdere allergische reacties op voedsel of medicijnen werden niet uitgesloten, maar waren mogelijk ondervertegenwoordigd.,

de twee vaccins bevatten beide mRNA verpakt in lipide nanodeeltjes (LNP ‘ s) die helpen het naar menselijke cellen te dragen, maar ook fungeren als een adjuvans, een vacciningrediënt dat de immuunrespons versterkt. LNPs zijn ” gepegyleerd— – chemisch in bijlage aan PIN molecules die de buitenkant van de deeltjes behandelen en hun stabiliteit en levensduur verhogen.

PEGs worden ook gebruikt in alledaagse producten zoals tandpasta en shampoo als verdikkingsmiddelen, oplosmiddelen, weekmakers en vochtdragers, en ze worden al tientallen jaren gebruikt als laxeermiddel., Een toenemend aantal Biofarmaceutica omvat ook gepegyleerde samenstellingen.

PEGs werden lang beschouwd als biologisch inert, maar een groeiend aantal aanwijzingen suggereert dat ze dat niet zijn. Maar liefst 72% van de mensen hebben ten minste enkele antilichamen tegen pinnen, volgens een 2016 studie onder leiding van Samuel Lai, een farmaco-ingenieur aan de Universiteit van North Carolina, Chapel Hill, vermoedelijk als gevolg van blootstelling aan cosmetica en geneesmiddelen. Ongeveer 7% heeft een niveau dat hoog genoeg kan zijn om hen vatbaar te maken voor anafylactische reacties, vond hij., Andere studies hebben ook antilichamen tegen PEG gevonden, maar op lagere niveaus.

” sommige bedrijven hebben gepegyleerde producten uit hun pijplijn als gevolg,” Lai zegt. Maar hij merkt op dat het veiligheidsverslag van vele gepegyleerde drugs anderen heeft overtuigd dat “de zorgen over anti-PEG antilichamen worden overschat.”

Szebeni zegt dat het mechanisme achter Peg-geconjugeerde anafylaxie relatief onbekend is omdat het geen betrekking heeft op immunoglobuline E (IgE), het antilichaamtype dat klassieke allergische reacties veroorzaakt. (Daarom noemt hij ze liever “anafylactoïde” reacties., In plaats daarvan veroorzaakt PIN twee andere klassen van antilichamen, immunoglobulin M (IgM) en immunoglobulin G (IgG), betrokken bij een tak van de aangeboren immuniteit van het lichaam genoemd het complementsysteem, dat Szebeni tientallen jaren in een varkensmodel heeft doorgebracht die hij ontwikkelde.in 1999 beschreef Szebeni tijdens zijn werk aan het Walter Reed Army Institute of Research een nieuw type geneesmiddelgeïnduceerde reactie die hij complement activation-related pseudoallergy (CARPA) noemde, een niet-specifieke immuunrespons op geneesmiddelen op basis van nanodeeltjes, vaak gepegyleerd, die door het immuunsysteem ten onrechte als virussen worden herkend.,

Szebeni gelooft dat CARPA de verklaring is voor de ernstige anafylactoïde reacties waarvan sommige gepegyleerde geneesmiddelen af en toe bekend zijn dat ze veroorzaken, waaronder kanker blockbuster Doxil. Een team samengesteld door Bruce Sullenger, een chirurg aan de Duke University, ondervond soortgelijke problemen met een experimenteel anticoagulans met gepegyleerd RNA. Het team moest een fase III-proef in 2014 stoppen nadat ongeveer 0,6% van de 1600 mensen die de drug kregen ernstige allergische reacties hadden en één deelnemer stierf. “Dat stopte het proces”, zegt Sullenger., Het team vond dat elke deelnemer met een anafylaxie hoge niveaus van anti-PEG IgG had. Maar sommige zonder bijwerkingen hadden ook hoge niveaus, voegt Sullenger toe. “Het is dus niet voldoende om alleen deze antilichamen te hebben.”

totdat we weten dat er echt een PEG verhaal is, moeten we heel voorzichtig zijn in het spreken over dat als een gedane zaak.

tijdens de NIAID-vergadering benadrukten verscheidene deelnemers dat gepegyleerde nanodeeltjes problemen kunnen veroorzaken via een ander mechanisme dan CARPA., Enkel vorige maand, publiceerden Phillips en wetenschappers bij FDA en andere instellingen een document dat patiënten toont die een anafylactische reactie op gepegyleerde drugs leed had IgE antilichamen aan PEG immers, die voorstellen kunnen worden betrokken, eerder dan IgG en IgM.

andere wetenschappers zijn er ondertussen niet van overtuigd dat PEG erbij betrokken is. “Er is veel overdrijving als het gaat om het risico van PEGs en CARPA,” zegt Moein Moghimi, een nanomedicine onderzoeker aan de Universiteit van Newcastle die vermoedt dat een meer conventionele mechanisme is de oorzaak van de reacties., “U levert technisch een adjuvans op de injectieplaats om het lokale immuunsysteem op te wekken. Het gebeurt dat sommige mensen te veel opwinding krijgen, omdat ze een relatief hoog aantal lokale immuuncellen hebben.”

anderen merken op dat de hoeveelheid PEG in de mRNA vaccins ordes van grootte lager is dan in de meeste gepegyleerde geneesmiddelen. En terwijl die medicijnen vaak intraveneus worden toegediend, worden de twee covid-19 vaccins in een spier geïnjecteerd, wat leidt tot een vertraagde blootstelling en een veel lager PEG-gehalte in het bloed, waar de meeste anti-PEG-antilichamen zijn.,

Niettemin waren de ondernemingen zich bewust van het risico. In een beursprospectus dat op 6 December 2018 werd ingediend, erkende Moderna de mogelijkheid van “reacties op de PEG van sommige lipiden of PEG die anders geassocieerd zijn met de LNP.”En in een September paper, biontech onderzoekers voorgesteld een alternatief voor PEG voor therapeutische mRNA levering, opmerkend:” de PEGylation van nanodeeltjes kan ook aanzienlijke nadelen met betrekking tot Activiteit en veiligheid.,””

Katalin Karikó, senior vice president bij BioNTech die mede-uitvinder was van de mRNA-technologie die ten grondslag ligt aan beide vaccins, zegt dat ze met Szebeni heeft besproken of PEG in het vaccin een probleem kan zijn. (De twee kennen elkaar goed; beiden zijn Hongaars en in de jaren tachtig leerde Karikó Szebeni liposomen maken in haar lab.) Zij waren het erover eens dat, gezien de lage hoeveelheid lipiden en de intramusculaire toediening, het risico verwaarloosbaar was.

Karikó benadrukt dat op basis van wat we tot nu toe weten, het risico nog steeds laag is. “Alle vaccins brengen risico’ s met zich mee., Maar het voordeel van het vaccin weegt zwaarder dan het risico,” zegt ze.

Szebeni is het daarmee eens, maar zegt dat hij hoopt dat dat ook op de lange termijn het geval is. Hij merkt op dat beide mRNA-vaccins twee schoten vereisen, en hij vreest dat anti-pin-antilichamen die door het eerste schot worden veroorzaakt het risico van een allergische reactie op de tweede of op gepegyleerde geneesmiddelen kunnen verhogen.

gedurende 30 minuten.

om het risico te begrijpen, zegt Phillips, is het cruciaal om de mechanismen die ten grondslag liggen aan de immuunreacties te ontrafelen en uit te vinden hoe vaak ze waarschijnlijk zullen voorkomen. De bekende U. S., gevallen zijn momenteel in studie, maar de belangrijkste aanwijzingen kunnen zijn verdwenen: anafylactische reacties produceren biomarkers die slechts een paar uur in het bloed blijven. Tijdens de NIAID-vergadering bespraken de deelnemers manieren om ervoor te zorgen dat bloedmonsters van toekomstige gevallen onmiddellijk worden genomen en op die markers worden getest.

als PEG de schuldige blijkt te zijn, is de vraag: wat kan er gedaan worden? Het screenen van miljoenen mensen op anti-PEG antilichamen voordat ze worden gevaccineerd is niet haalbaar., In plaats daarvan raden de CDC-richtlijnen aan om de Pfizer-of Moderna-vaccins niet te geven aan iemand met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie op een component van het vaccin. Voor mensen die een ernstige reactie op een ander vaccin of injecteerbare medicatie hebben gehad, moeten de risico ‘ s en voordelen van vaccinatie zorgvuldig worden afgewogen, zegt CDC. En mensen die een hoog risico lopen op een anafylactische reactie moeten 30 minuten na de injectie op de vaccinatieplaats blijven, zodat ze indien nodig behandeld kunnen worden.

” tenminste is iets dat snel gebeurt, ” zegt Philips., “Dus, het is iets dat je heel erg kan worden gewaarschuwd voor, bereid om vroeg te herkennen en bereid zijn om vroeg te behandelen.”