aby uzyskać aktualizację tego artykułu, przeczytaj odpowiednie dawkowanie gabapentyny w bólu neuropatycznym tutaj.
ból neuropatyczny powoduje znaczną zachorowalność w Stanach Zjednoczonych.
częstość występowania neuropatii obwodowej szacuje się na około 2,4% populacji.1 z 14 milionów osób z cukrzycą w USA, około 25% doświadcza bolesnej neuropatii cukrzycowej.
pomimo postępów w szczepieniu przeciwko wirusowi ospy wietrznej półpaśca, u około 25% pacjentów z zakażeniem półpaścem wystąpi uporczywy ból neuropatyczny.,2 ponad 85% pacjentów z bólem neuropatycznym spowodowanym neuropatią obwodową będzie wymagało farmakoterapii.
niestety niewiele jest badań porównujących leki na ból neuropatyczny, więc wybór najlepszej opcji może być trudny.
Pregabalina i gabapentyna są często uważane za leczenie pierwszego rzutu w różnych neuropatycznych zespołach bólowych, na ogół bez względu na przyczynę.1 Ponieważ produkty są tak zmienne, artykuł ten porównuje farmakokinetykę (PK) i farmakodynamikę (PD) pregabaliny z różnymi preparatami gabapentyny, a także obejmuje Schematy konwersji.,
farmakokinetyka pregabaliny i gabapentyny
zarówno pregabalina, jak i gabapentyna są lekami przeciwpadaczkowymi, które wykazują strukturalne podobieństwo do kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), chociaż żaden z leków nie wykazuje aktywności w układach neuronalnych GABA.
chociaż dokładny mechanizm działania jest nieco niejasny, skuteczność leków w bólu neuropatycznym jest związana z ich zdolnością do wiązania się z bramkowanymi napięciem kanałami wapniowymi w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), w szczególności z białkiem alfa-2-delta., Wiązanie to zmniejsza uwalnianie neuroprzekaźników w OUN w wyniku zmniejszonego napływu wapnia przez kanały bramkowe.3
Gabapentyna jest wskazana jako leczenie uzupełniające w przypadku napadów częściowych i neuralgii pooperacyjnej.Pregabalina jest wskazana do tych samych zastosowań, co gabapentyna, oraz do leczenia fibromialgii i bólu neuropatycznego związanego z cukrzycą, w szczególności neuropatii cukrzycowej.5
ogólnie, profile farmakokinetyczne tych 2 leków są nieco podobne, ale mają również pewne znaczące różnice.,
na przykład oba leki są strukturalnie podobne do aminokwasu leucyny. Z tego powodu mogą one zarówno podlegać ułatwionemu transportowi przez błony komórkowe poprzez systemowe transportery L-aminokwasów.3 jest to główna forma wchłaniania gabapentyny i pregabaliny, z wyjątkiem proleku gabapentyny o przedłużonym uwalnianiu, który zostanie omówiony później.
jednak pregabalina może mieć dodatkowy system wchłaniania lub być lepiej transportowana niż gabapentyna, ponieważ jest prawie całkowicie wchłaniana, podczas gdy gabapentyna nie., Ponadto wchłanianie gabapentyny jest ograniczone do jelita cienkiego, podczas gdy pregabalina jest wchłaniana w jelicie cienkim i rozciąga się do jelita wstępującego.
Gabapentyna wchłania się wolniej i bardziej zmiennie, maksymalne stężenie w osoczu występuje około 3 godzin po podaniu dawki. Pregabalina jest szybko wchłaniana, a maksymalna szybkość wchłaniania jest trzykrotnie większa niż gabapentyna. Osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu godziny po spożyciu.
wchłanianie gabapentyny jest wysycalne, co prowadzi do nieliniowego profilu farmakokinetycznego., Wraz ze wzrostem dawek gabapentyny pole pod krzywą (AUC) nie zmienia się proporcjonalnie. W przeciwieństwie do gabapentyny, wchłanianie pregabaliny nie jest wysycalne, a lek ma liniowy profil farmakokinetyczny.
biodostępność generycznej gabapentyny w postaci tabletek i kapsułek równoważnych Markowej postaci Neurontin wynosi około 80% w mniejszych dawkach, takich jak 100 mg co 8 godzin, ale tylko 27% biodostępności w dawkach 1600 mg co 8 godzin.3,4 to znacznie różni się od pregabaliny, która charakteryzuje się większą niż 90% biodostępnością w zakresie dawek od 75 mg do 900 mg na dobę w dawkach podzielonych.,3
biodostępność gabapentyny w docelowej populacji pacjentów jest również bardziej zmienna niż biodostępność pregabaliny. Uważa się, że zmienność wśród pacjentów wynosi 10% do 15% W przypadku pregabaliny i 20% do 30% W przypadku gabapentyny.3
wreszcie, pokarm zwiększa AUC gabapentyny o około 10%, bez zmiany w czasie do maksymalnego stężenia (tmax). W przeciwieństwie do tego, AUC pregabaliny nie ma wpływu na pokarm, chociaż wchłanianie jest wolniejsze.3
rozkład gabapentyny i pregabaliny jest bardzo podobny., Żaden z leków nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza, co zmniejsza prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami z powodu wiązania z białkami. Obie mają wysoką rozpuszczalność w wodzie, a objętość dystrybucji każdej z nich jest podobna (odpowiednio 0,8 L/kg i 0,5 L/kg dla gabapentyny i pregabaliny).3
interakcje między lekami są mało prawdopodobne zarówno dla pregabaliny, jak i gabapentyny. Interakcje z lekami cytochromu (CYP) nie wpływają na pregabalinę ani gabapentynę, ponieważ żaden z leków nie jest metabolizowany przez enzymy CYP. Oba przechodzą metabolizm w znikomym stopniu (<1%).,
wydalanie nerkowe jest główną metodą eliminacji obu leków z organizmu. Środki zmniejszające ruchliwość jelita cienkiego mogą teoretycznie powodować wzrost wchłaniania gabapentyny, ponieważ nie jest ona całkowicie wchłaniana. Jednakże, ponieważ pregabalina jest wchłaniana w ponad 90%, zmiany w motoryce jelita cienkiego nie wpływają na jej wchłanianie.3
preparaty Gabapentin
Gabapentin jest również dostępny w 2 postaciach o przedłużonym uwalnianiu: tabletce (Gralise) i proleku dojelitowego, Gabapentin enakarbil (Horizant).,
obie mają różną farmakokinetykę i nie są wymienne ze standardowymi preparatami, których pierwowzorem jest Neurontin. Skutki uboczne tych nowszych preparatów są podobne do standardowych preparatów.6,7
Gralise jest wskazany w neuralgii pooperacyjnej i przyjmowany jako dawka podtrzymująca 1800 mg raz na dobę. AUC 1800 mg Gralise jest nieco mniejsze niż 1800 mg standardowej postaci. Ponadto średnie maksymalne stężenie (Cmax) Gralise jest nieco wyższe niż 1800 mg standardowej postaci, a minimalne stężenie (Cmin) jest nieco niższe., Wreszcie, Tmax zwiększa się w postaci o przedłużonym uwalnianiu.
chociaż pokarm nie ma wyraźnego wpływu na AUC standardowych postaci gabapentyny, Gralise należy przyjmować z pokarmem, ponieważ biodostępność jest znacznie zwiększona (33% do 118%, w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku).Produkt Horizant jest prolekiem gabapentyny wskazanym w leczeniu neuralgii pooperacyjnej i zespołu niespokojnych nóg. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 600 mg dwa razy na dobę. Dawki większe niż 1200 mg na dobę nie są zalecane, ponieważ działania niepożądane nasilają się bez odpowiedniego zwiększenia skuteczności.,7
biodostępność enakarbilu gabapentyny wynosi około 75%, co jest nieco lepsze w stosunku do standardowej postaci. Jest wchłaniany przez jelito cienkie przez wiązany protonem transporter monokarboksylowy (MCT-1).
w przeciwieństwie do oryginalnego preparatu, wchłanianie gabapentyny enakarbil nie jest nasycone w dużych dawkach, ponieważ MCT-1 wyraża się w wysokich stężeniach w przewodzie pokarmowym. Lek ulega niemal całkowitej hydrolizie pierwszego przejścia do gabapentyny przez niespecyficzne karboksyloesterazy głównie w enterocytach, a także w wątrobie w stopniu lessora.,
spożycie alkoholu zwiększa uwalnianie enakarbilu gabapentyny z tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Dlatego podczas przyjmowania produktu Horizant należy unikać spożywania alkoholu ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.7
podobnie jak standardowe preparaty gabapentyny, Gralise i Horizant nie są w znacznym stopniu metabolizowane przez metabolizm fazy I i nie są ani substratem, ani inhibitorem glikoproteiny P. Wszystkie formy gabapentyny muszą być dostosowane w zaburzeniach czynności nerek, podobnie jak standardowe preparaty.,6,7
jeden z przeglądów wykazał, że te preparaty o przedłużonym uwalnianiu mają podobną skuteczność do standardowych, a także mogą mieć mniej działań niepożądanych.Pregabalina i gabapentyna są dobrze tolerowane. Zawroty głowy i senność są najczęstszymi działaniami niepożądanymi obu leków (>20% obserwowanymi w przypadku gabapentyny).Po podaniu gabapentyny zgłaszano również 3-5 Stanów splątania i obrzęki obwodowe.4
w przypadku obu leków działania niepożądane są zależne od dawki i odwracalne, jeśli lek zostanie przerwany.,Nagłe odstawienie jakiejkolwiek postaci gabapentyny nie jest zalecane, ponieważ mogą wystąpić objawy odstawienne, takie jak lęk, bezsenność, nudności, ból i pocenie się. W przypadku odstawienia gabapentyny zaleca się zmniejszenie dawki co najmniej o tydzień.
podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli samobójczych.
Farmakodynamika pregabaliny i gabapentyny
Gabapentyna i pregabalina różnią się pod względem powinowactwa do wiązania i siły działania., Pregabalina wykazuje zwiększone powinowactwo do białka alfa-2-delta i jest silniejszym lekiem przeciwbólowym w bólu neuropatycznym niż gabapentyna.3
w jednym z badań opracowano populacyjny model farmakokinetyki porównujący pregabalinę z gabapentyną.9 autorzy obliczyli wartości stężenia leku, które da połowę maksymalnej odpowiedzi farmakologicznej (EC50) i wykorzystali te wartości do oceny siły działania 2 leków.
na podstawie badań gabapentyny i pregabaliny w padaczce wartości EC50 pregabaliny i gabapentyny oszacowano na około 9,77 mg / mL i 23.,Odpowiednio 9 mg/mL.Na podstawie tych danych, pregabalina była około 2, 4 razy silniejsza. W przypadku bólu neuropatycznego współczynnik potencji pregabaliny może być jeszcze większy.
na podstawie badań nad neuralgią pooperacyjną wartości EC50 pregabaliny i gabapentyny oszacowano odpowiednio na około 4, 21 mg/mL i 11, 7 mg/mL. Na podstawie tych wartości pregabalina była około 2,8 razy silniejsza niż gabapentyna.9
Pregabalina i gabapentyna różnią się nieco pod względem krzywych dawka-odpowiedź.,
w jednym z badań przeanalizowano dane z badań II Fazy gabapentyny i pregabaliny i stworzono model farmakodynamiczny.3 autorzy stwierdzili, że u pacjentów z neuralgią posterpetyczną średnia punktacja bólu zmniejszała się wraz ze wzrostem dawki zarówno gabapentyny, jak i pregabaliny.
jednak w badaniu odkryto również plateau wpływu gabapentyny na zmniejszenie bólu przy około 3600 mg / dobę. Natomiast łagodzące działanie pregabaliny zwiększało się do maksymalnej dawki 450 mg / dobę.3
Pregabalina wykazywała również bardziej stromą krzywą dawka-odpowiedź niż gabapentyna., Na podstawie krzywych dawka-odpowiedź przewidywanych w tym modelu, dawka pregabaliny 450 mg / dobę równa się około 3600 mg/dobę gabapentyny.3
Konwersja z gabapentyny na pregabalinę
W przypadku klinicystów, którzy chcą przekształcić pacjentów z gabapentyny na pregabalinę, istnieje kilka badań, które oceniały taką konwersję.
w jednym badaniu kohortowym oceniano przydatność zmiany pacjentów z bólem neuropatycznym spowodowanym neuropatią obwodową z gabapentyny na pregabalinę.W badaniu uczestniczyli pacjenci, u których zmieniono gabapentynę na pregabalinę, a następnie porównywano ich z pacjentami, którzy pozostali na gabapentynie., Autorzy podzielili również grupę pregabaliny na tych, którzy zareagowali dobrze lub słabo na gabapentynę, z gabapentyną przerwaną po dawce nocnej, a pregabalina rozpoczęła się następnego ranka.,
dawki zmieniano przy użyciu następującego algorytmu:
- Gabapentyna ≤900 mg/dobę → pregabalina 150 mg/dobę
- Gabapentyna 901 mg/dobę do 1500 mg/dobę → pregabalina 225 mg/dobę
- Gabapentyna 1501 mg/dobę 2100 mg/dobę → pregabalina 300 mg/dobę
- Gabapentyna 2101 mg 2700 mg/dobę → pregabalina 450 mg/dobę
- gabapentyna >2700 mg/dobę → pregabalina 600 mg/dobę
ta szybka zmiana była na ogół dobrze tolerowana przez pacjentów.,
autorzy stwierdzili, że ci, którzy dobrze zareagowali na gabapentynę i ci, którzy nie wykazali dodatkowych korzyści ze zmniejszonym bólem po zmianie NA pregabalinę. Pacjenci przyjmujący pregabalinę również mieli lepszą kontrolę bólu w porównaniu z pacjentami, którzy pozostali na gabapentynie.
zmiana na pregabalinę powodowała poprawę łagodzenia bólu, a także mniejszą liczbę działań niepożądanych. Było to szczególnie prawdziwe w przypadku pacjentów, u których wcześniej wystąpiła odpowiedź na gabapentynę.
pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem gabapentyny, byli bardziej narażeni na zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem pregabaliny., U tych pacjentów prawdopodobieństwo przerwania stosowania pregabaliny było większe niż u pacjentów, u których uzyskano dobrą odpowiedź zarówno na gabapentynę, jak i pregabalinę.10
w innym małym badaniu porównywano stopień złagodzenia bólu po zastosowaniu gabapentyny z pregabaliną u pacjentów z neuralgią pooperacyjną w celu dokładniejszego określenia równoważnego dawkowania pomiędzy 2 lekami.11
pacjentów zmieniono z gabapentyny na pregabalinę, stosując jedną szóstą dawkę gabapentyny z częstością dawkowania w postaci niezmienionej., Po zmianie leków pacjenci zgłaszali podobne działania przeciwbólowe i niepożądane, z wyjątkiem zwiększonej częstości występowania obrzęków obwodowych w grupie pregabaliny.
autorzy doszli do wniosku, że działanie przeciwbólowe pregabaliny było około 6 razy większe niż gabapentyny.
w innych badaniach oceniano metody przekształcania gabapentyny w pregabalinę. W jednym z takich badań wykorzystano populacyjne modele farmakokinetyczne do zbadania 2 możliwych scenariuszy konwersji gabapentyny do pregabaliny, stosując stosunek gabapentyny do pregabaliny 6:1.,9
pierwszy scenariusz polegał na przerwaniu stosowania gabapentyny i natychmiastowym rozpoczęciu stosowania pregabaliny w następnym zaplanowanym okresie dawkowania. Inną opcją było stopniowe przejście od gabapentyny do pregabaliny.
w tym drugim scenariuszu dawkę gabapentyny zmniejszono o 50%, a 50% pożądanej dawki pregabaliny podawano jednocześnie przez 4 dni. Po tym czasie gabapentynę odstawiono, a pregabalinę zwiększono do pełnej pożądanej dawki.,
w modelu oceniano Przejście pacjentów z gabapentyny na pregabalinę w różnych dawkach, w tym:
- Gabapentyna 900 mg/dobę → pregabalina 150 mg/dobę
- Gabapentyna 1800 mg/dobę → pregabalina 300 mg/dobę
- Gabapentyna 3600 mg/dobę → pregabalina 600 mg/dobę
oba scenariusze były szybkie i bezproblemowe, więc autorzy doszli do wniosku, że każda technika może być skuteczną metodą przełączania pacjentów między lekami.,9
myśli końcowe
chociaż pregabalina i gabapentyna mają nieco podobny profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny, istnieją wyraźnie znaczące różnice. Ogólnie rzecz biorąc, pregabalina ma bardziej przewidywalną farmakokinetykę, a także wykazuje silniejsze powinowactwo wiązania do receptora docelowego, zwiększoną moc i bardziej stromą krzywą dawka-odpowiedź w bólu neuropatycznym, która nie przekracza zalecanych poziomów dawkowania.
kilka badań wykazało, że pregabalina ma mniej działań niepożądanych i może być bardziej skuteczna w bólu neuropatycznym niż gabapentyna., Kilka badań oceniających konwersję gabapentyny do pregabaliny przewiduje, że przybliżony stosunek konwersji wynosi około 6:1 gabapentyny do pregabaliny. Ponadto bezpośrednie przejście z gabapentyny na pregabalinę wydaje się być dobrze tolerowane, dzięki czemu konwersja jest prosta.
lekarze powinni zauważyć, że pregabalina ma różne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne w stosunku do gabapentyny, a konwersja między 2 lekami jest często dobrze tolerowana.
artykuł został napisany wspólnie z Daralyn a Morgenson BS, PharmD. Dr., Morgenson uzyskała licencjat z psychologii na University of Nebraska-Lincoln i PharmD na University of Nebraska Medical Center College of Pharmacy. Obecnie kończy staż w aptece PGY1 w Stratton VA Medical Center, koncentrując się na opiece ambulatoryjnej.
Ten artykuł jest jedynym dziełem autorów i przedstawione opinie / twierdzenia nie odzwierciedlają opinii pracodawców, pracowników stowarzyszonych i/lub firm farmaceutycznych wymienionych.
- Toth C. zastąpienie leczenia gabapentyną leczeniem pregabaliną w bólu neuropatycznym spowodowanym neuropatią obwodową., Pain Med. 2010;11(3):456-65.
- Blommel ML, Blommel al. Pregabalina: lek przeciwpadaczkowy przydatny w bólu neuropatycznym. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(14):1475-82.
- Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, Chapel S, Janiczek N, Burger P. porównanie farmakokinetyki i farmakodynamiki pregabaliny i gabapentyny. / Align = „Left” / 2010;49(10):661-9.
- Neurontin . New York, NY: Park-Davis, Division of Pfizer; grudzień 2013.
- Liryka . New York, NY: Park-Davis, Division of Pfizer; grudzień 2013.
- Santa Clara, CA: Xenoport Inc; lipiec 2015.,
- Gralise . Newark, CA; Maj 2014.
- Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Toelle T, Rice AS. Gabapentyna w przewlekłym bólu neuropatycznym i fibromialgii u dorosłych. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 4: CD007938.
- Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, Chapel S, Janiczek N, Burger P. porównanie farmakokinetyki i farmakodynamiki pregabaliny i gabapentyny. / Align = „Left” / 2010;49(10):661-9.
- Toth C. zastąpienie leczenia gabapentyną leczeniem pregabaliną w bólu neuropatycznym spowodowanym neuropatią obwodową. Pain Med. 2010;11(3):456-65.,
- Ifuku m, Iseki M, Hidaka i, Morita Y, Komatus S, Inada E. zastąpienie gabapentyny pregabaliną w terapii neuralgii pooperacyjnej. Pain Med. 2011;12(7):1112-6.