warunki oddechowe były znane przez większość zarejestrowanej historii medycznej, a dziś śmiertelność i zachorowalność związana z warunkami oddechowymi stanowią znaczne globalne obciążenie dla zdrowia., Statystyki pokazują ponad sto milionów ludzi żyjących z przewlekłymi chorobami układu oddechowego na całym świecie, podczas gdy ostre infekcje dróg oddechowych są jednymi z najczęstszych powodów wizyt lekarskich .
patologiczne nadmierne wydzielanie śluzu jest częstą cechą w wielu ostrych i przewlekłych stanach oddechowych. Leki wykrztuśne są stosowane empirycznie w leczeniu kaszlu z podstawową przyczyną patologicznego śluzu, poprzez ukierunkowanie na różne mechanizmy, które promują zwiększone nawilżenie śluzu i klirens z dróg oddechowych., Guaifenesin lub gliceryl Guaiacolate ether (GGE), jest doustnym środkiem wykrztuśnym i powszechnym składnikiem leków na receptę i bez recepty (OTC) w schorzeniach oddechowych. Pomimo szerokiego zastosowania w objawowym leczeniu zatorów w klatce piersiowej i kaszlu związanych z ostrymi infekcjami górnych dróg oddechowych (URTIs), takimi jak przeziębienie, dokładny mechanizm działania guaifenesiny nie został w pełni wyjaśniony.
stosowanie guaifenesin jako naturalnego środka sięga 1500 roku, kiedy ekstrakty z drzewa guaiac były używane przez rdzennych Amerykanów w leczeniu różnych chorób(Tabela 1)., Lek został po raz pierwszy zaakceptowany w 1952 roku przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA); w 1989 roku został włączony do ostatecznej monografii „Cold, kaszel, Allergy, Bronchodilator, and Anti-asthmatic Drug Products for Over-the-Counter human Use”, 21 CFR 341. Włączenie do monografii ustanowiło guaifenezynę jako bezpieczny i skuteczny środek wykrztuśny w objawowym leczeniu ostrego zapalenia oskrzeli, a także pozwoliło na stosowanie leku w stabilnym przewlekłym zapaleniu oskrzeli. Dziś guaifenesin jest nadal jedynym środkiem wykrztuśnym OTC legalnie sprzedawanym w USA.,
celem tego artykułu jest przegląd dowodów naukowych na stosowanie guaifenezyny w różnych warunkach oddechowych i podsumowanie kluczowych badań klinicznych. Jako produkt jednoskładnikowy guaifenesin ma akceptowalny profil bezpieczeństwa zarówno w populacjach dorosłych, jak i pediatrycznych., Opisujemy ostatnie postępy w zrozumieniu mechanizmu działania guaifeneziny i krótko omówimy uzasadnienie jego stosowania w kontekście jego farmakologii, farmakodymaniki i profilu skuteczności klinicznej.
śluz w chorobach dróg oddechowych
drogi oddechowe pokryte są warstwą śluzu, który utrzymuje nawilżenie dróg oddechowych i działa jako bariera ochronna dla wdychanych cząstek i mikroorganizmów., Śluz zatrzymuje wdychane cząstki, a następnie jest transportowany z płuc przez zamiatające ruchy rzęsek nabłonkowych-proces zwany klirensem śluzowo-żółciowym —MCC) – przed połknięciem lub wykrztuszeniem. Dynamiczna równowaga produkcji, wydzielania i usuwania śluzu jest potrzebna do utrzymania funkcji dróg oddechowych i zdrowia.
warunki oddechowe mogą radykalnie zmienić skład i właściwości śluzu dróg oddechowych. Upregulation mucyny, wysokiej masie cząsteczkowej pozakomórkowych mukopolisacharydów, które są krytycznymi składnikami śluzu, zwiększa lepkość śluzu; to może pogorszyć zatory ., Patologiczna nadprodukcja i nadmierne wydzielanie śluzu są szczególnie widoczne w przewlekłych stanach oddechowych, takich jak przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) i astma . W rzeczywistości nadmierne wydzielanie śluzu zostało opisane jako cecha „fenotypu” przewlekłego zapalenia oskrzeli . Ponieważ nadmierny śluz oddechowy dramatycznie utrudnia MCC i służy jako wyzwalacz kaszlu, normalizacja patologicznego śluzu jest głównym celem wielu interwencji terapeutycznych w chorobach układu oddechowego.,
Guaifenesin: wielokrotne działanie na patologiczny śluz
terapia lekami mucoaktywnymi jest ważnym czynnikiem w leczeniu stanów oddechowych, w których przeważa nadmierne wydzielanie śluzu. Wiele leków działających bezpośrednio lub pośrednio na śluz zostało dobrze zbadanych i zweryfikowanych .
istnieją cztery główne klasy leków mucoaktywnych o różnych mechanizmach działania (Tabela 2). Z nich tylko leki mukolityczne i wykrztuśne działają bezpośrednio na właściwości śluzu lub jego wydzielanie., Wcześniejsze badania wykazały, że guaifenezyna ma wiele skutków na śluz, takich jak zwiększenie objętości wydzieliny oskrzelowej i zmniejszenie lepkości śluzu. Ta modulacja wydzieliny z dróg oddechowych zwiększa ich klirens, promując bardziej skuteczne odkrztuszanie. Guaifenezyna może mieć również bezpośredni wpływ na komórki nabłonkowe dróg oddechowych, w tym hamowane wytwarzanie mucyny, zmniejszoną lepkosprężystość śluzu i poprawę MCC . Jedno z badań wykazało, że guaifenezyna nie działa bezpośrednio na lepkość śluzu . Działanie guaifenezyny nie ogranicza się do wpływu na konsystencję śluzu (np.,, zwiększenie nawilżenia śluzu lub zmiana lepkosprężystości); wydaje się, że lek bezpośrednio lub pośrednio kieruje wiele procesów, w tym hamowanie wrażliwości na odruch kaszlowy .
farmakologia
farmakokinetyka
Guaifenezyna została dobrze scharakteryzowana chemicznie . Badania na zwierzętach wykazały, że guaifenezyna jest na ogół dobrze wchłaniana i ma ustalony profil farmakokinetyczny., U szczurów, podawanych różnymi drogami, w tym dożylnym (IV) bolusem, doustnym wstrzykiwaczem (50 mg/kg mc., 25 mg/mL) oraz we wlewach żołądkowych, jelitowych lub jelitowych (50 mg/kg mc., 50 mg/mL), guaifenezyna osiągała maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) 15-33 µg/mL. Czas do osiągnięcia Cmax (Tmax) u szczurów był krótszy po podaniu doustnym w bolusie (27 min) niż po podaniu dożylnym, jelitowym lub jelitowym (120 min) ., U szczurów biodostępność guaifenezyny we wszystkich drogach przewodu pokarmowego wynosiła ~70%, a końcowy okres półtrwania podania dożylnego (~45 min) był identyczny jak w przypadku różnych dróg podawania dożylnego (45-54 min).
Guaifenesin jest dobrze wchłaniany z ludzkiego przewodu pokarmowego. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej guaifenezyny pacjentom pediatrycznym, Cmax osiągane było po około 0,5 h, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 1 h . U dorosłych pacjentów Cmax osiągano w 1.,69 h po podaniu pojedynczej dawki doustnej guaifenezyny IR; końcowy wykładniczy okres półtrwania wynosi około 0,86 h, a związek nie jest już wykrywalny we krwi po 8 h po podaniu.
po wchłonięciu guaifenezyna jest skutecznie metabolizowana, a następnie wydalana z moczem. Guaifenezyna nie wpływa na układ cytochromu P450 (CYP), nie jest też inhibitorem ani induktorem tego układu. Guaifenezyna wydaje się ulegać zarówno utlenianiu, jak i demetylacji. Lek jest szybko metabolizowany w wątrobie przez utlenianie do kwasu β – (2-metoksyfenoksy) mlekowego ., Demetylacja GGE (hydroksyguaifenezyny) jest wykonywana przez o-demetylazę, zlokalizowaną w mikrosomach wątroby; około 40% dawki jest wydalane, ponieważ ten metabolit w moczu w ciągu 3 h. O-demetylaza wydaje się być głównym enzymem metabolizmu GGE . Po podaniu doustnym (400 mg) ponad 60% dawki jest hydrolizowane w ciągu 7 godzin, bez leku macierzystego wykrywalnego w moczu . Głównymi metabolitami guaifenezyny (oba nieaktywne) są kwas beta – 2-metoksyfenoksy-mlekowy i hydroksy-guaifenezyna .,
badania in vitro i na zwierzętach badające mechanizm działania
dotychczas opisano kilka mechanizmów działania guaifenezyny. Postulowano, że guaifenezyna wywiera swoją aktywność wykrztuśną poprzez mechanizm neurogenny: stymulacja nerwów błędnych w błonie śluzowej żołądka aktywuje odruch żołądkowo-płucny i zwiększa nawodnienie śluzu dróg oddechowych . Na poparcie tej hipotezy badanie na szczurach wykazało, że doustne, ale nie dożylne podawanie guaifenezyny zwiększa wydzielinę z dróg oddechowych .,
lepkosprężyste zachowanie śluzu oskrzelowego ma istotne konsekwencje dla klirensu śluzowo-żółciowego. Śluz ten jest klejącym, lepkosprężystym żelem, którego właściwości biofizyczne są w dużej mierze determinowane przez splątanie długich polimerowych żelujących mucyn: MUC5AC (wyrażonych w komórkach kielicha) i MUC5B (pochodzących z gruczołów podśluzówkowych). Choroby zapalne i infekcje dróg oddechowych powodują nadprodukcję śluzu (w tym glikoproteiny mucyny) i nadmierne wydzielanie z komórek metaplastycznych i hiperplastycznych, co przyczynia się do niedrożności śluzu dróg oddechowych ., Leki, które zmniejszają lepkosprężystość, takie jak niektóre leki mukolityczne, mogą korzystać z klirensu rzęskowego.
ostatnie badania in vitro z wykorzystaniem zróżnicowanych ludzkich komórek nabłonka dróg oddechowych, hodowanych na styku powietrze-ciecz w celu naśladowania warunków fizjologicznych w drogach oddechowych, ujawniły bezpośredni wpływ guaifenezyny na nabłonek dróg oddechowych . W klinicznie istotnych dawkach stwierdzono, że guaifenezyna znacząco zmniejsza produkcję mucyny( MUC5AC), lepkość i elastyczność śluzu oraz zwiększa MCC ., Wyniki te zostały powtórzone w innym badaniu na komórkach nabłonkowych dróg oddechowych wstępnie leczonych mediatorem zapalnym, IL-13, w celu zwiększenia wydzieliny przed leczeniem guaifenezyną, N-acetylocysteiną lub ambroksolem . Guaifenezyna była bardziej skuteczna niż N-acetylocysteina lub ambroksol w zwiększaniu szybkości MCC, hamowaniu wydzielania mucyny i poprawie reologii śluzu. Rysunek 1 pokazuje niektóre z tych domniemanych mechanizmów działania (rys. 1a, – d)., Konieczne będą dodatkowe badania farmakologiczne i kliniczne in vivo w celu dalszego wyjaśnienia tych wyników i ustalenia, w jaki sposób mechanizmy te mogą być najskuteczniej wykorzystywane w celu uzyskania klinicznie istotnych efektów w populacjach docelowych.
przypuszczalny wpływ guaifenezyny na śluz w przewlekłych lub ostrych stanach hipersekrecyjnych dróg oddechowych., a drogi oddechowe składają się z śluzowej warstwy żelowej pokrywającej nabłonek, w skład której wchodzą komórki rzęskowe, komórki Klary, komórki kielichowe i gruczoły podśluzówkowe. Kompleks śluzowo-żółciowy można podzielić na dwie warstwy-górną warstwę śluzową żelową zawierającą mucyny MUC5AC i MUC5B oraz dolną warstwę płynu osoczowego zawierającą mucyny na powierzchni komórki. Klirens śluzowo-żółciowy (MCC) jest dokonywany przez rytmiczny ruch zamiatania rzęsek. Długotrwałe narażenie na czynniki drażniące, takie jak dym papierosowy lub alergeny, może prowadzić do nadprodukcji i nadmiernego wydzielania śluzu., Guaifenezyna została postulowana w celu promowania klirensu śluzówkowo-żółciowego poprzez szereg mechanizmów. (1) pośrednia aktywacja / stymulacja nerwów błędnych przewodu pokarmowego wyzwala odruchowe przywspółczulne wydzielanie gruczołowe z gruczołów podśluzówkowych i komórek kielicha (zielone gwiazdy), zwiększając nawilżenie warstwy śluzu dla bardziej efektywnego klirensu śluzówkowego., Guaifenezyna wpływa również na wydzielanie z komórek kielicha i Clara (czerwone gwiazdy), co powoduje (2) zmniejszenie produkcji i wydzielania mucyny (zielone okręgi, komórki kielicha; niebieskie kwadraty, komórki Clara) i (3) zmniejszenie lepkosprężystości śluzu, co zwiększa zdolność ruchu rzęskowego do usuwania śluzu. Razem te zmiany służą do zwiększenia MCC i oczyszczania śluzu. B-D Guaifenesin ma bezpośredni wpływ na procesy związane z MCC w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych., W hodowanych ludzkich zróżnicowanych komórkach nabłonka tchawiczo-oskrzelowego, 24-godzinne leczenie guaifenezyną (2 lub 20 µg/mL) znacząco hamowało wytwarzanie i wydzielanie mucyny (b), podczas gdy 6-godzinne leczenie guaifenezyną (2-200 µg/mL) znacząco zwiększało szybkość transportu mucociliary (c). Po 1 i 6 godzinach po leczeniu guaifenezyną (0-200 µg/mL) obserwowano istotne, zależne od dawki zmniejszenie lepkości i elastyczności śluzu przy typowej częstości uderzeń rzęsek (1 rad/s) (d), mierzonej za pomocą G*1 (suma wektorowa lepkości i elastyczności przy 1 rad/s). Panele b-d przystosowane do Seagrave et al.,, 2011
badania na ludziach badające mechanizm działania guaifenezyny
badania u pacjentów z przewlekłym zapaleniem oskrzeli wykazały, że guaifenezyna zwiększa MCC i zmniejsza lepkość plwociny . Bennett i współpracownicy porównali wpływ guaifenezyny i placebo na MCC in vivo, mierząc szybkość usuwania wdychanych radioaktywnych cząstek znacznika z płuc zdrowych, niepalących dorosłych. Guaifenezyna zwiększała mały klirens dróg oddechowych z silną tendencją do istotności statystycznej (p = 0,07) ., W podobnym badaniu, w którym oceniano wpływ guaifenezyny na MCC i klirens kaszlu (MCC / CC) u dorosłych z ostrym RTIs, donoszono, że wpływ pojedynczej dawki guaifenezyny na MCC/CC nie mógł być odróżniony od wpływu placebo w tej badanej populacji .
badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników z chorobą zatok w wywiadzie nie wykryło istotnych różnic między leczeniem guaifenezyną a placebo pod względem ich wpływu na MCC in vivo ., CZAS TRANZYTU cząstek sacharyny (STT) był podobny w przypadku guaifenezyny i placebo i sugerowano, że dodatkowe czynniki mogą mieć wpływ na MCC i (lub) ruchliwość rzęsek.
wykazano , że Guaifenezyna sprawia, że kaszel jest bardziej produktywny, a dodatkowo stwierdzono, że hamuje wrażliwość na odruch kaszlu u osób z ostrym URTIs . W dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanych placebo oceniano wpływ pojedynczej dawki guaifenezyny (odpowiednio 400 mg i 600 mg) na odpowiedź uczestników na nebulizowane wyzwanie związane z kaszlem kapsaicyną., Guaifenezyna znacząco zmniejszała wrażliwość na odruch kaszlu u pacjentów z wirusowym URTIs , ale nie u zdrowych ochotników. Autorzy sugerowali, że efekt ten był ograniczony do pacjentów z URTIs ze względu na ich przejściowo zwiększoną wrażliwość na receptory kaszlu.
szczegóły badań klinicznych wymienionych w tym punkcie przedstawiono w tabeli 3.