1960 beschrieb Peter C. Nowell (Abbildung (Abbildung 1),1), damals Junior-Fakultätsmitglied an der University of Pennsylvania School of Medicine, zusammen mit einem Doktoranden, David Hungerford, ein ungewöhnliches kleines Chromosom in Leukozyten von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) (1). Diese Abnormalität, die das Philadelphia-Chromosom nach der Stadt bezeichnete, in der es entdeckt wurde (2), wurde nicht in normalen Leukozyten gefunden, sondern war in den malignen Zellen von CML-Patienten vorhanden., Obwohl eine Reihe früherer Studien Chromosomenanomalien bei menschlichem Krebs gezeigt hatte, war das Philadelphia-Chromosom die erste Dokumentation einer echten genetischen Signatur der Malignität, und diese Entdeckung führte Nowell zu der Hypothese, dass diese genetische Veränderung den abnormalen Zellen irgendwie einen Wachstumsvorteil verschaffen könnte.
Peter Nowell, Entdecker des Philadelphia-Chromosoms, auf dem Symposium im September 2006 zu seinen Ehren zusammen mit Brian Druker, Owen Witte (obere Reihe), Carlo Croce, Mark Greene und Tony Hunter (untere Reihe).,
Nowells Beschreibung des Philadelphia-Chromosoms leitete eine neue Ära in der Krebsforschung ein. Wie bei fast allen Paradigmenwechselexperimenten warf der erste Bericht über das Philadelphia-Chromosom und seine offensichtliche Beziehung zu Krebs viel mehr Fragen auf, als er beantwortete. Zu den wichtigsten dieser Fragen gehörte, ob das Philadelphia-Chromosom eine genetische Veränderung darstellte, die die Ursache oder die Folge von CML war., Wenn kausal, was war es mit der Chromosomenanomalie, die zu Krankheiten führte, und wenn ein abnormales Genprodukt der Schuldige war, könnte das Wissen über dieses Genprodukt zu neuen therapeutischen Interventionen führen? Wichtig war auch zu erfahren, ob die mit CML verbundene genetische Instabilität auf andere Malignome verallgemeinerbar war oder ob sie eine einzigartige Situation für einen wichtigen, aber immer noch relativ ungewöhnlichen menschlichen Krebs darstellte.
Die letzten 47 Jahre haben eine Explosion des Wissens gesehen, als Antworten auf jede dieser und andere verwandte Fragen gesucht wurden., Als sich die zytogenetischen Techniken verbesserten, wurde festgestellt, dass das von Hungerford und Nowell visualisierte abnormale Chromosom das Ergebnis einer reziproken Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 9 und 22 ist (3). Spätere Arbeiten ergaben, dass diese Translokation zu einem Fusionsprotein führte, das in den malignen Zellen exprimiert wurde (4-8). Diese Arbeit spornte eine intensive Bewertung anderer Krebsarten an, um festzustellen, ob andere zytogenetische Veränderungen mit Malignomen in Verbindung gebracht werden könnten, wodurch dieses neue Paradigma verallgemeinert wurde., Wie die Leser dieser Serie zu schätzen wissen werden, hatten die Ergebnisse dieser Studien weitreichende Auswirkungen auf unser Verständnis der genetischen Grundlage von Krebs, da Chromosomenanomalien heute als Signaturen von Malignomen in mehreren Geweben bekannt sind.
Die potentielle Bedeutung der Fusionsproteinbruchpunktclusterregion-v-Abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog(BCR-Abl), hergestellt als Genprodukt der t (9;22) – Translokation, wurde deutlich, als parallele Studien in anderen Labors Protein-Tyrosinkinasen identifizierten und zu charakterisieren begannen., Mit der Entdeckung dieser Klasse von Enzymen zeigten bahnbrechende Experimente, dass sie absolut kritische Kontrollpunkte für das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung waren und dass eine Dysregulation dieser Enzyme zu einem abnormalen, d. H. bösartigen Zellwachstum führen könnte (9-15). Die Verbindung zu CML wurde deutlich, da Sequenzhomologie und enzymatische Assays zeigten, dass die Abl-Komponente selbst eine Protein-Tyrosinkinase (16) war und dass das Fusionsprotein seine entsprechende Regulation verloren hatte (17)., Anschließend zeigte eine Reihe wichtiger Studien mit Tiermodellen, dass BCR-Abl onkogen (18-21) ist und die Ursache und nicht das Ergebnis von CML ist.
Mit diesen Informationen wurde die Bühne für Versuche eines rationalen Arzneimitteldesigns geschaffen. Bis dahin war die Standardtherapie für CML der Behandlung für andere Malignome ähnlich: Verabreichung von zytotoxischen Wirkstoffen in der Hoffnung, dass bösartige Zellen unverhältnismäßig abgetötet würden und dass die Abtötung robust und selektiv genug wäre, damit der Wirt schließlich eine wirksame Antitumorreaktion auslösen könnte., Leider war dieses positive Ergebnis selten der Fall, und ohne spezifische Therapie gegen die malignen Zellen wurden selten Heilmittel erreicht. Die Identifizierung des für Krankheiten ursächlichen Genprodukts ermutigte die Forscher jedoch, nach Wirkstoffen zu suchen, die die Funktion des BCR-Abl-Fusionsproteins spezifisch beeinträchtigen würden. Diese Suche führte schließlich zur Identifizierung von Imatinib-Mesylat (Gleevec) als BCR-Abl-Inhibitor (22-24) und hat die Lebensqualität von Patienten mit CML (25-27) dramatisch beeinflusst., Somit, Die Geschichte des Philadelphia-Chromosoms steht als Modell dafür, wie einer klinischen Beobachtung strenge Grundlagenforschung mit neuartigen Ansätzen folgen kann, was zu neuen Hypothesen führt, die in die klinische Praxis übersetzt werden können.
Im September 2006 veranstalteten die Abteilung für Pathologie und Labormedizin und das Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania School of Medicine ein Symposium, um die Beiträge von Peter Nowell nach 50 Jahren an seiner Fakultät zu ehren., Wir konnten einige der Personen zusammenbringen, die bahnbrechende Entdeckungen machten, die in direktem Zusammenhang mit Nowells Werk standen oder von ihm inspiriert waren (Abbildung (Figur1).1). Diese Review-Serie ist eine Sammlung von Artikeln von denen, die auf dem Symposium vorgestellt.
Der erste Artikel der Serie wird von Nowell selbst verfasst (28). In seinem Rückblick präsentiert Nowell eine historische Perspektive, die beschreibt, was 1960 über Krebs und Genetik bekannt war und welche technischen Probleme die Fähigkeit der Forscher einschränkten, ihre Arbeit auf die nächste Stufe der Strenge zu verfolgen., Diese Rezension erinnert den Leser an die Fortschritte, die in den letzten Jahrzehnten bei der Überwindung technischer Barrieren erzielt wurden, da wir jetzt endgültige Studien durchführen können, um die molekularen Grundlagen von Malignomen zu untersuchen. Wichtig ist, dass Nowells Perspektive betont, wie die Arbeit anderer sein Denken beeinflusst hat und wie die Bemühungen mehrerer Ermittler aus der ganzen Welt gemeinsam zu großen neuen Entdeckungen geführt haben. Diese Überprüfung stellt die Bühne für die anderen fünf Artikel in der Serie.,
Tony Hunter vom Salk Institute for Biological Studies wurde aufgrund seiner bahnbrechenden Arbeit zur Untersuchung der Biologie von Protein-Tyrosinkinasen und der Frage, wie eine Dysregulation dieser Enzyme zur Malignität beitragen kann, zur Teilnahme am Symposium eingeladen. Wie Nowell bietet Hunter eine breite historische Perspektive darauf, wie sich unser Verständnis von Tyrosinkinasen entwickelt hat, und betont, wie Studien neue Entdeckungen auf unerwartete Weise katalysieren können (29)., Hunter liefert eine detaillierte Chronologie der nach der Identifizierung des Philadelphia-Chromosoms durchgeführten Experimente, die zu unserem Verständnis der molekularen Basis für CML und letztendlich zur Entwicklung einer wirksamen Therapie geführt haben.
Owen Witte von der University of California, Los Angeles führte in Zusammenarbeit mit David Baltimore einige der kritischsten Studien durch, die die Tyrosinkinaseaktivität von c-Abl, die Dysregulation der Kinasefunktion bei der Verschmelzung von Abl mit BCR und die Transformationsfähigkeit des Fusionsproteins demonstrierten., Devon Lawson und Witte stellen in ihrem Review die konzeptionelle Verbindung von der frühen Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms und genetischen Veränderungen, die Kennzeichen von Krebs sind, zum aktuellen Begriff von Krebsstammzellen her (30). Die Untersuchung dieser wichtigen Zellen, insbesondere ihrer Rolle bei Prostatakrebs, ist zu einem Schwerpunkt geworden, und die aktuellsten Studien aus diesem Bereich werden in der Übersicht hervorgehoben.
Der nächste Artikel in unserer Serie wird von Mark Greene und Kollegen zur Verfügung gestellt (31)., Greene, ein Kollege von Nowell an der University of Pennsylvania, wurde von Nowell rekrutiert, um der Fakultät von Penn beizutreten, zum großen Teil wegen des Interesses der Greene-Gruppe an Protein-Tyrosinkinasen (in diesem Fall Mitglieder der EGFR-Familie), da sie sich auf Krebs beziehen (32-34). In ihrer Rezension beschreiben Greene und Kollegen die Geschichte der Entdeckung der Rolle dieser Kinasen in der Malignität und betonen die molekulare Grundlage dafür, wie mutierte Kinasen eine dysregulierte Funktion aufweisen., Sie beschreiben dann die Entwicklung neuartiger Therapeutika gegen EGFR-Familienmitglieder und liefern ein weiteres aufregendes Beispiel dafür, wie die grundlegende Entdeckung der molekularen Pathogenese von Krankheiten zu spezifischen Interventionen führt.
Die fünfte Rezension für unsere Serie stammt von George Calin und Carlo Croce, die derzeit an der Ohio State University sind (35). Vor seinem Umzug nach Columbus verbrachte Croce viele Jahre in Philadelphia und arbeitete aktiv mit Nowell an einer Reihe faszinierender Projekte zusammen., Die Nowell / Croce-Zusammenarbeit führte zu mehreren wichtigen Entdeckungen, die andere chromosomale Veränderungen bei Malignomen untersuchten, insbesondere die Feststellung, dass das proto-onkogene Myc aufgrund einer mit Burkitt-Lymphom assoziierten Translokation transkriptional aktiviert wurde (36-38). In ihrer Rezension beschreiben Croce und Calin viel neuere Arbeiten und untersuchen die Möglichkeit, dass Gene, die für microRNAs kodieren, als Krebsanfälligkeitsloci fungieren können.
Die letzte Überprüfung in der Serie bringt die grundlegenden Entdeckungen rund um das Philadelphia-Chromosom zurück auf den Bett (39)., Diese Rezension, die von Brian Druker und Daniel Sherbenou von der Oregon Health Sciences University beigesteuert wurde, hebt die Entwicklung von Imatinib hervor. Druker, der mehr als jeder andere Forscher dazu beigetragen hat, dieses Mittel aus dem Labor zum Patienten zu bringen, beschreibt die Chronologie seiner Verwendung. Obwohl dieses Medikament die CML-Therapie (sowie die Behandlung anderer Malignome) revolutioniert hat, ist es die nächste Herausforderung, neue Behandlungen für einen CML-Rückfall aufgrund der Entwicklung einer Arzneimittelresistenz zu finden., Druker und Sherbenou beschreiben Strategien,die als die nächste Generation von Inhibitoren in Betracht gezogen werden.
Die Personen, die im vergangenen September an dem Symposium an der University of Pennsylvania teilnahmen , wurden an einem besonderen Tag behandelt, an dem die Autoren dieser Rezensionen zusammen mit Janet Rowley von der University of Chicago ein ansprechendes Seminar abhielten. Wir hoffen, dass die Artikel in dieser Rezensionsserie es den Lesern der JCI ermöglichen, etwas von der Aufregung dieses Tages festzuhalten.