EINLEITUNG
Ätiologie der Hyperthyreose im Kindesalter
Hyperthyreose ist eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung im Kindesalter (1), die am häufigsten als Folge der Graves‘ Disease (GD) auftritt, einer Autoimmunerkrankung, die auf eine Thyrotropin (TSH) – Rezeptorstimulation durch Autoantikörper zurückzuführen ist. Akute oder subakute Thyreoiditis, chronische lymphozytäre Thyreoiditis, akute oder chronische Verabreichung von Schilddrüsenhormonen und/oder Jodiden können ebenfalls zu einer vorübergehenden Thyreotoxikose führen., Das McCune-Albright-Syndrom sowie Keimlinien-und somatische Funktionsgewinnungsmutationen des TSH-Rezeptorgens, die mit diffuser Hyperplasie und toxischen Knötchen einhergehen können, sind ebenso seltene Ursachen für Thyreotoxikose wie TSH-sekretierende Hypophysentumoren und Schilddrüsenhormonresistenz (Tabelle 1).Diese Überprüfung konzentriert sich auf das Management von GD in der Kindheit und von Hyperthyreose während der fetalen und neonatalen Periode.,
Tabelle 1
Graves‘ disease
Inkontinenz
GD ist eine seltene Krankheit bei Kindern, die 1 bis 5% aller Patienten mit GD ausmacht. Bei Erwachsenen betrifft diese Krankheit etwa 2% der Frauen und 0,2% der Männer (2,3). Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ist GD bei Frauen viel häufiger als bei männlichen Probanden. Es kann in jedem Alter in der Kindheit auftreten, nimmt jedoch mit zunehmendem Alter zu und erreicht seinen Höhepunkt in der Adoleszenz (Abbildung 1). Es wird angenommen, dass die Inzidenz steigt und etwa 0 beträgt.,1 pro 100 000 Personenjahre bei Kleinkindern bis 3 pro 100 000 Personenjahre bei Jugendlichen (1). In Hongkong wurde über eine Häufigkeit von bis zu 14 pro 100 000 Patientenjahre berichtet, wobei kein Zusammenhang mit Unterschieden im Jodernährungsstatus besteht (4,5). GD ist häufiger bei Kindern mit anderen Autoimmunerkrankungen und bei Kindern mit einer familiären Vorgeschichte von Autoimmun-Schilddrüsenerkrankungen.,
Pathogenese
Die Ursache von GD bleibt unklar, es wird jedoch angenommen, dass sie aus einer komplexen Interaktion zwischen genetischem Hintergrund (Vererbung), Umweltfaktoren und dem Immunsystem resultiert. Aus unbekannten Gründen produziert das Immunsystem einen Antikörper, der die Schilddrüse dazu anregt, überschüssiges Schilddrüsenhormon zu produzieren. Die genetische Anfälligkeit für die Krankheit wird als polygen angesehen., Es wurde berichtet, dass GD mit dem humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-Gen auf Chromosom 6p, dem zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) – Gen auf Chromosom 2q33 und dem lymphoiden Tyrosinphosphatase-Gen (PTPN22) auf Chromosom 1p13 assoziiert ist. Daten aus Zwillingsstudien und die höhere Prävalenz von GD bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit dieser Krankheit als bei Kontrollen legen nahe, dass etwa 80% der Anfälligkeit für GD durch genetische Faktoren bestimmt werden (6,7).,
Das schilddrüsenstimulierende Immunglobulin (TSI) bindet und stimuliert den TSH-Rezeptor auf der Schilddrüsenzellmembran, was zu Follikelzellwachstum, Vaskularitätszunahme und übermäßiger Synthese und Sekretion von Schilddrüsenhormon führt. Die Schilddrüse zeigt typischerweise eine lymphozytäre Infiltration mit T-Lymphozytenanomalie und fehlender Follikelzerstörung. T-Zellen aktivieren lokale Entzündungen und Gewebeumbau, indem sie Zytokine produzieren und freisetzen, was zu einer B-Zell-Dysregulation und einer Erhöhung der Autoantikörperproduktion führt., Es wird angenommen, dass ein Ungleichgewicht zwischen pathogenen und regulatorischen T-Zellen sowohl an der Entwicklung von GD als auch an deren Schweregrad beteiligt ist (8).
Management
Die optimale Behandlung von GD in der Kindheit bleibt umstritten (9,10,11,12,13), und prospektive randomisierte klinische Langzeitstudien sind erforderlich, um die Häufigkeit von Behandlungsversagen und die kurz-und langfristigen Nebenwirkungen der verschiedenen therapeutischen Optionen zu vergleichen. Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten umfassen Antithyreoidika (ATD), subtotale oder nahezu vollständige Thyreoidektomie und radioaktives Jod (RAI) – I131., Es gibt keine spezifische Heilung für die Krankheit und jede therapeutische Option hat damit verbundene Komplikationen. Die meisten Patienten werden zunächst mit ATD behandelt. Es ist jedoch schwierig, eine langfristige Compliance zu erreichen, und die Rückfallrate ist hoch. Chirurgische Entfernung der Schilddrüse und Zerstörung der Drüse durch chirurgische Behandlung werden daher oft als Alternativen verwendet. Indikationen für eine radikale Behandlung bei Kindern sind ein Rückfall nach einer geeigneten medikamentösen Behandlung, eine mangelnde Compliance des Patienten oder der Eltern und eine ATD-Toxizität., Wie bei vielen seltenen Krankheiten gibt es derzeit keine evidenzbasierte Strategie für die Behandlung dieser Krankheit bei Kindern, im Gegensatz zu der Situation bei Erwachsenen, bei denen die Krankheit häufiger auftritt (14,15). Die GD-Behandlungspolitik variiert innerhalb und zwischen den Ländern erheblich und hängt von den lokalen Traditionen und Ressourcen, dem Alter und der Präferenz des Patienten, der Größe des Kropfes und der Schwere der Erkrankung ab.
Eine zusätzliche Behandlung mit ß-Blockern (außer bei Patienten mit Asthma oder Herzinsuffizienz) während der ersten zwei Behandlungswochen kann dazu beitragen, die Symptome des Patienten zu reduzieren., Diese Behandlung kann zweimal täglich oral in einer Dosis von 2 mg/kg/Tag verabreicht und abgebrochen werden, wenn der Patient euthyroid wird.
ATD-Therapie
Die ATD-Therapie wird normalerweise als Erstbehandlung bei Hyperthyreose bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Die am häufigsten verwendeten ATDs sind Carbimazol und sein aktiver Metabolit Methimazol (MMI) und Propylthiouracil (PTU). Diese Medikamente hemmen die Schilddrüsenhormonsynthese, indem sie die Schilddrüsenperoxidase-vermittelte Jodierung von Tyrosinresten in Thyroglobulin stören., PTU kann auch die Umwandlung von Thyroxin (T4) in Trijodthyronin (T3) blockieren, während MMI dies nicht kann. Sowohl MMI als auch PTU sind in etwa 5% bis 25% der Fälle mit geringfügigen Reaktionen (Hautausschlag, Urtikaria, Arthralgie, gastrointestinale Probleme) verbunden. Die Häufigkeit der Agranulozytose liegt bei beiden Arzneimitteln zwischen 0,2 und 0,5%, und andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen arzneimittelinduzierte Hepatitis und die Produktion von zytoplasmatischen Anti-Neutrophilen-Antikörpern. Antikörper-positive Vaskulitis tritt nur in Ausnahmefällen., Kürzlich wurde empfohlen, die Anwendung von PTU wegen des hohen Risikos einer PTU-induzierten Hepatitis zu vermeiden und nur MMI (oder Carbimazol) als ATD (16,17) zu verwenden. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann dosisabhängig sein und ist bei Patienten, die MMI in einer Dosis von weniger als 10 mg/Tag erhalten, bei schweren Nebenwirkungen sehr gering (15). Es wurde berichtet, dass bei 90% der Patienten (18) innerhalb von sechs Monaten nach der Therapie unerwünschte Ereignisse bei MMI auftraten., MMI ist auch kurzfristig wirksamer als PTU (19) und bietet einen großen Vorteil gegenüber PTU in Bezug auf die Einhaltung, da MMI eine längere Halbwertszeit hat und wirksam ist, wenn es als einzelne Tagesdosis verabreicht wird. Die anfängliche Anfangsdosis von MMI (oder Carbimazol) beträgt 0,5 bis 1 mg/kg/Tag mit einer maximalen Dosis von 30 mg pro Tag. Nach zwei bis vier Wochen, wenn die Schilddrüsenhormonsekretion effektiv blockiert ist und sich der Schilddrüsenhormonspiegel normalisiert hat, wird die Anfangsdosis schrittweise um 30 bis 50% reduziert (15)., Aus der Aufrechterhaltung einer hohen ATD-Dosis, die mit Ersatzdosen von Levo-T4 (L-T4) verabreicht wird, ergibt sich kein zusätzlicher Nutzen. Neuere Studien haben sogar vorgeschlagen, dass eine hochdosierte Therapie schädlich sein kann, da die Häufigkeit von Nebenwirkungen dosisabhängig ist. Derzeit gibt es auch keinen Grund für die Verwendung von L-T4 in Kombination mit ATDs zur Verbesserung der Remissionsraten (15). Die GD-Remission bei der ATD-Therapie hängt eher mit der Wiederherstellung der Euthyreose als mit den immunsuppressiven Wirkungen der Medikamente zusammen., Es wurde gezeigt, dass die Hyperthyreose selbst die Autoimmunaberration verschlechtert, und die Autoimmunität führt zur Erzeugung von mehr TRAb und Verschlechterung der Hyperthyreose. Sobald dieser Zyklus durch ATD-Behandlung des Patienten Euthyroid oder durch Operation unterbrochen wird, kann der Patient eine allmähliche Remission der Krankheit erfahren (20). Eine längere Anwendung von ATD (mindestens 2-4 Jahre) bei Kindern als bei Erwachsenen kann erforderlich sein, um eine Remission zu erreichen. Compliance ist daher ein wichtiges Thema bei der Betreuung dieser Kinder und sollte durch Bildungsstrategien verbessert werden., Die bei der Behandlung erhaltene Hemmung von Autoantikörpern ist jedoch schwer vorherzusagen, wahrscheinlich weil die Behandlung nicht direkt auf B-Zellen oder Autoantikörper abzielt. B-Lymphozyten sind wichtige Selbstantigen-präsentierende Zellen und Vorläufer von Antikörper-sezernierenden Plasmazellen. Eine vorübergehende B-Lymphozytenverarmung mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab kann daher die Produktion von TRAb wirksam verringern oder abschaffen. Derzeit sind große klinische Studien zu einer solchen Behandlung erforderlich (21,22).
Weniger als 30% der Kinder erreichen nach etwa 24 Monaten ATD (23,24,25,26,27) eine dauerhafte Remission., Nahezu vollständige Thyreoidektomie und RAI-Therapie sind die endgültigen therapeutischen Optionen, aber beide tragen ein hohes Risiko einer permanenten Hypothyreose. Hypothyreose ist jedoch einer Hyperthyreose vorzuziehen, da sie leichter zu behandeln ist und Hyperthyreose mit schweren Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Osteopenie einhergeht. Leider fehlen immer noch prospektive randomisierte Studien, um die Wirksamkeit einer kurz – und langfristigen ATD-Therapie zur Erhöhung der Remissionsrate bei Kindern zu bewerten, und weitere Studien sind erforderlich, um unser Wissen über die ATD-Behandlung bei Kindern zu erweitern.,
Chirurgische Behandlung
Die totale (oder nahezu vollständige) Thyreoidektomie wird derzeit häufig der subtotalen (oder partiellen) Thyreoidektomie vorgezogen, um das Risiko einer wiederkehrenden Hyperthyreose zu verringern (11). Die Vaskularität der Drüse wird durch Zugabe von Jod zu ATD (5 bis 10 Tropfen Lugol-Lösung) für eine Woche vor der Operation verringert (28). Die L-T4-Ersatztherapie sollte innerhalb von Tagen nach der Operation begonnen werden und der Patient sollte einer langfristigen Nachsorge unterzogen werden., Komplikationen wie Hypoparathyreoidismus, Stimmbandparese aufgrund wiederkehrender Kehlkopfnervenverletzung und Keloidbildung sind relativ selten, wenn die Operation von einem Kinderchirurgen mit langjähriger Erfahrung durchgeführt wird und auf etwa 15% geschätzt wird. Bei Patienten mit rezidivierender Hyperthyreose nach der Operation wird eine konservative Behandlung empfohlen, da das Komplikationsrisiko für eine zweite Operation höher ist (11).
Unter radikalen Optionen wird eine Operation weniger häufig als eine erste Wahl verwendet und wird oft nur bei Patienten mit einem großen Kropf oder mit Ophthalmopathie empfohlen., Für andere Fälle gibt es jedoch noch einige Debatten darüber, ob eine RAI-Behandlung oder chirurgische Ablation als endgültige Behandlung für pädiatrische GD bevorzugt werden sollte (10,11).
Jodbehandlung
Die Jodbehandlung ist bei Kindern mit Hyperthyreose aufgrund von GD wirksam und die meisten Patienten können erfolgreich mit einer einzigen oralen Dosis behandelt werden. Niedrige Dosis zielt darauf ab, Hyperthyreose zu heilen, ohne zu Hypothyreose zu führen, aber die Rückfallrate ist hoch. Folglich sollten größere Dosen (220 bis 275 µCi/g, entsprechend etwa 250 Gy) gegenüber kleineren Dosen von I131 (29) bevorzugt werden., Hypothyreose tritt wahrscheinlich nach der Behandlung auf, und daher müssen geeignete Dosen von L-T4 während des gesamten Lebens des Patienten verabreicht werden. Wenn die Hyperthyreose 3 bis 6 Monate nach der Therapie anhält, ist eine Nachbehandlung mit I131 indiziert. Es gibt keine Hinweise auf reproduktive Dysfunktion oder höhere Häufigkeit von Anomalien bei den Nachkommen der behandelten Patienten (30). RAI ist jedoch während der Schwangerschaft und Stillzeit absolut kontraindiziert. RAI sollte auch bei sehr kleinen Kindern wegen eines erhöhten potenziellen Risikos für Neoplasien vermieden werden., Bedenken hinsichtlich möglicher Malignität der Schilddrüse, Hyperparathyreoidismus und hoher Mortalitätsraten haben die Notwendigkeit einer großen randomisierten Kontrollstudie mit langfristiger Nachsorge hervorgehoben, um dieses Problem endgültig zu lösen (31).
Langfristiges Ergebnis
Während die ATD-Behandlung bei etwa 40 bis 60% der erwachsenen Patienten zu einer langfristigen Remission führt, erreichen weniger als 30% der Kinder, die durchschnittlich zwei Jahre lang mit ATDs behandelt wurden, eine Remission von mindestens zwei Jahren (23,24,25,26,27,32). identifizierung von Patienten, die eine langfristige ATD oder eine frühzeitige radikale Behandlung benötigen., Infolgedessen ist die Gesamthäufigkeit eines Rückfalls nach einem ersten Verlauf von etwa 2 Jahren ATD-Behandlung bei Kindern höher als bei Erwachsenen und kann Frequenzen von bis zu 70 bis 80% erreichen. Etwa 75% der Patienten fallen innerhalb von sechs Monaten nach Ende der medikamentösen Behandlung zurück, während nur 10% nach 18 Monaten zurückfallen., Methoden zur Identifizierung der Patienten, bei denen eine Remission nach einer medikamentösen Behandlung unwahrscheinlich ist, würden das Patientenmanagement erheblich verbessern, da sie die Udies mit ihren Einschränkungen erleichtern würden, aber Alter, Kropfgröße, Abnahme des Body-Mass-Index und Schwere der biochemischen Hyperthyreose zu Beginn, TRAb-Spiegel zu Beginn und am Ende der Behandlung und Dauer der medizinischen Behandlung als prädiktive Marker für einen GD-Rückfall im Kindesalter (23,27,33,34,35,36,37). Alle diese Studien bis auf eine (37) waren jedoch retrospektiv und keine hat zu weit verbreiteten Veränderungen in der klinischen Praxis geführt., Unsere prospektive Studie (38) hat gezeigt, dass das Risiko eines Rückfalls nach einem ersten ATD-Verlauf seit etwa 2 Jahren mit nicht-kaukasischem Ursprung, jungem Alter und der Schwere der Erkrankung bei der Diagnose zunimmt, wie hohe Serum-TRAb-und freie T4-Spiegel (fT4) belegen. Umgekehrt nahm das Rückfallrisiko mit der Dauer des ersten ATD-Verlaufs wieder zu, da jedes zusätzliche Behandlungsjahr mit einer Abnahme der Rückfallrate einherging. Diese Ergebnisse unterstreichen die positiven Auswirkungen einer langen primären ATD-Behandlung auf das Ergebnis, um die Autoimmunität der Schilddrüse und das Wiederauftreten der Krankheit zu minimieren., In unserer Studie eine prognostische score gebaut wurde, so dass die Identifikation von drei unterschiedlichen Risiko-Gruppen bei der Diagnose. Diese Art von Score würde die Patientenberatung und die therapeutische Entscheidungsfindung erheblich verbessern. Über das langfristige Ergebnis ist jedoch wenig bekannt, da es nur wenige Studien über den Zusammenhang zwischen der Dauer der ATD-Behandlung und der Remissionsrate oder dem Rückfallrisiko bei pädiatrischen Patienten gab. Die Notwendigkeit, längere Behandlungszyklen als bei erwachsenen Patienten zu verschreiben, wird allgemein akzeptiert., Unsere aktuelle prospektive Studie untersuchte die Wirkung der ATD-Behandlungsdauer nach drei aufeinanderfolgenden Kursen, die jeweils etwa 2 Jahre dauerten (39). Bei einem medianen Studienzeitraum von 10,4 Jahren erreichte etwa die Hälfte der Patienten nach Absetzen von Carbimazol eine Remission. 2.2) in der vorhergesagten Remissionsrate, die mit der ATD-Behandlung erreicht wurde, war mit weniger schweren Formen der Hyperthyreose bei der Diagnose und mit dem Vorhandensein anderer assoziierter Autoimmunerkrankungen verbunden., Diese Studie legt nahe, dass Kindern mit GD, die eine gute Einhaltung der Behandlung und ohne schwerwiegende Nebenwirkungen von ATD-Medikamenten aufweisen, bis zu 8-10 Jahre eine medizinische Behandlung mit ATD angeboten werden kann, bevor eine endgültige Behandlung in Betracht gezogen wird (39). In zukünftigen klinischen Studien sollte jedoch eine kontinuierliche Behandlung anstelle von Behandlungszyklen von 2 Jahren in Betracht gezogen werden. Die Langzeittherapie sollte auch durch Bildungsstrategien zur Verbesserung der Einhaltung der Behandlung und durch Strategien in der medizinischen Versorgung, insbesondere während des Übergangs von pädiatrischen zu Erwachsenendiensten, optimiert werden., Es wird angenommen, dass andere Faktoren wie genetischer Hintergrund, Geschlecht, Jodaufnahme und Rauchen die individuelle Reaktionsfähigkeit bei Erwachsenen modulieren (32,40,41,42). Daher sind große prospektive randomisierte Studien an Kindern erforderlich, um diese Probleme zu lösen.
Negative Folgen für die gesundheitliche Lebensqualität der Patienten während und nach der Behandlung, auch nach 14 bis 21 Jahren, insbesondere unter Berücksichtigung der geistigen Leistungsfähigkeit und Vitalität, wurden bei erwachsenen Patienten mit GD nachgewiesen. Diese Probleme scheinen nicht auf den Schilddrüsenhormonstatus des Patienten während der Nachsorge zurückzuführen zu sein., Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Art der Behandlung, ob medikamentös, chirurgisch oder auf der Grundlage der Anwendung von RAI, langfristig nur geringe Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität hat (43). Diese Aspekte wurden nicht bei Kindern untersucht, aber es scheint ratsam, Probanden mit Hyperthyreose in der Kindheit längerfristig auf neuropsychologische, emotionale und/oder Verhaltensfunktionen zu überwachen.,
Neonatale Hyperthyreose
Pathogenese
Autoimmun-neonatale Hyperthyreose wird häufig durch die Passage von mütterlich stimulierenden Antikörpern durch die Plazenta verursacht, die gegen die TRAbs gerichtet sind, Antikörper, die die Adenylatcyclase in fetalen Thyrozyten stimulieren, was zur Hypersekretion des Schilddrüsenhormons führt. Hyperthyreose in der Schwangerschaft hat eine Prävalenz von etwa 0,2% und ist meist mit GD assoziiert (44). Die Thyreotoxikose von Graves verbessert sich im Allgemeinen in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft aufgrund einer Abnahme der Serumtrab-Konzentration, verschlechtert sich jedoch nach der Entbindung (45)., Bei mütterlicher Schwangerschafts-Autoimmun-GD ist die Erhaltung eines normalen fetalen Schilddrüsenhormonzustands zur Gewährleistung einer normalen Gehirnentwicklung ein komplexes Problem. Hohe Konzentrationen der Antikörperübertragung sind mit dem Auftreten einer fetalen Thyreotoxikose verbunden. Fetale Hyperthyreose kann sich entwickeln, wenn fetale TSH-Rezeptoren physiologisch auf TSH und TRAbs reagieren, während der zweiten Hälfte der Schwangerschaft, etwa in Woche 20, meist bei Frauen mit hohem TRAbs. Es kann auch bei den Nachkommen von Müttern auftreten, die Jahre zuvor wegen Hyperthyreose behandelt wurden und immer noch zirkulierende Merkmale haben., Daher sollten alle schwangeren Frauen mit GD und Euthyroid schwangeren Frauen mit GD in der Vorgeschichte zu Beginn der Schwangerschaft TRAb-Bestimmungen unterzogen werden. Wenn TRAbs festgestellt werden, sollte der Fötus als gefährdet angesehen werden, eine Thyreotoxikose zu entwickeln, und entsprechend überwacht werden (44,46).
Nicht-Autoimmun-neonatale Hyperthyreose aufgrund des McCune-Albright-Syndroms (aktivierende Mutation des Gsa-Gens) (47) oder einer aktivierenden Mutation des TSH-Rezeptorgens ist eine seltene Erkrankung., Molekulare Anomalien des TSH-Rezeptors, die zu seiner konstitutiven Aktivierung führen, können für schwere permanente angeborene fetale und postnatale Hyperthyreose verantwortlich sein. Keimlinienmutationen treten bei erblicher autosomal dominanter Hyperthyreose auf, und De-Novo-Mutationen können sporadische kongenitale Hyperthyreose verursachen. Der klinische Verlauf dieser Krankheiten erfordert eine sorgfältige Behandlung., Selbst bei hohen Dosen von ATDs zur Kontrolle schwerer kongenitaler Thyreotoxikose entwickeln sich Schilddrüsenknoten und Kropfvergrößerung früh im Leben, was eine subtotale Thyreoidektomie mit anschließender RAI-Therapie erfordert (48,49,50).
Bei schwangeren Frauen mit einem hydatidiformen Maulwurf kann eine vorübergehende Hyperthyreose beobachtet werden. Chirurgische Entfernung des Maulwurfs heilt die Hyperthyreose. In Ausnahmefällen wurde auch über familiäre Schwangerschaftshyreose berichtet, die durch einen mutierten Thyrotropinrezeptor verursacht wird, der gegen menschliches chronisches Gonadotropin überempfindlich ist (51).,
Klinische Manifestationen
Fetale Hyperthyreose geht neonataler Hyperthyreose voraus. Neonatale Autoimmunhyperthyreose ist im Allgemeinen vorübergehend und tritt nur bei etwa 2% der Nachkommen von Müttern mit GD auf. Es ist jedoch mit einer Sterblichkeitsrate von bis zu 25% und sofortiger und langfristiger Morbidität verbunden. Die fetale und neonatale Schilddrüsenfunktion kann durch das Vorhandensein von TRAbs, die Verwendung von ATDs und den Zustand des mütterlichen Schilddrüsenhormons in unterschiedlichem Maße gestört sein., In Fällen, in denen die mütterliche Erkrankung unbehandelt oder schlecht kontrolliert ist, treten häufig intrauterine Wachstumsverzögerung, Oligoamnios, Frühgeburtlichkeit und fötaler Tod auf. Tachykardie, Übererregbarkeit, schlechte Gewichtszunahme im Gegensatz zu normalem oder großem Appetit, Kropf, Stare und/oder Augenlidretraktion und/oder Exophthalmie, kleine vordere Fontanelle, fortgeschrittenes Knochenalter, Hepatomegalie und/oder Splenomegalie sind die am häufigsten beobachteten klinischen Merkmale während der Neugeborenenperiode. Herzinsuffizienz ist eines der Hauptrisiken bei diesen Säuglingen., Biologische Anomalien der Leber können auch ohne Herzinsuffizienz beobachtet werden. Kraniostenose, Mikrozephalie und psychomotorische Behinderungen können bei stark betroffenen Säuglingen auftreten (52).
Diagnose und Behandlung während der Schwangerschaft und Neugeborenenperiode
Die frühzeitige Diagnose und Behandlung von fetaler Hyperthyreose oder Hypothyreose ist entscheidend und unterstreicht die Bedeutung der TRAb-Bestimmung während der Schwangerschaft bei Frauen mit GD. Die Erfahrung des Ultraschallbetreibers hat auch Auswirkungen auf das Schwangerschaftsmanagement bei Frauen mit GD., Die Breite und der Umfang der fetalen Schilddrüse sollten ab 20 Schwangerschaftswochen bewertet werden (53). Bei Feten mit Kropf besteht das klinische Hauptproblem darin, festzustellen, ob die Ursache eine mütterliche Behandlung ist, die zur Erreichung einer normalen mütterlichen Schilddrüsenfunktion geeignet ist, für den Fötus jedoch unangemessen und übermäßig ist, was zu einer fetalen Hypothyreose führt, oder ob das Problem mit einer fetalen Schilddrüsenstimulation durch mütterliche GD verbunden ist mit dem Vorhandensein von Merkmalen, die eine fetale Schilddrüsenstimulation und Hyperthyreose verursachen.,
Die fetale Ultraschalluntersuchung ist ein nicht-invasives Instrument zur Erkennung einer fetalen Schilddrüsenfunktionsstörung. Nach 20 Schwangerschaftswochen sollten monatlich Scans durchgeführt werden, um nach Kropf und/oder Anzeichen einer fetalen Schilddrüsenfunktionsstörung bei Frauen mit GD-Tests zu suchen, die positiv auf TRAbs getestet wurden und/oder ATDs erhalten. Schilddrüsenvergrößerung ist der Ausgangspunkt für die Diagnose von Schilddrüsenfunktionsstörungen und Sonographie wird verwendet, um das Vorhandensein und die Vaskularität des Kropfes zu beurteilen., Die Bestimmung der fetalen Knochenreifung (verzögerte Knochenreifung bei fetaler Hypothyreose) und der fetalen Herzfrequenz (mehr als 160/min bei fetaler Hyperthyreose) kann auch die Diagnose einer Hypo – oder Hyperthyreose erleichtern und die Wahl der am besten geeigneten Behandlung bestimmen. Invasive fetale Blutentnahme und Fruchtwasserentnahme sind in der Regel nicht erforderlich und sollten für Fälle reserviert werden, in denen die Diagnose zweifelhaft ist oder eine intraamniotische L-T4-Injektion erforderlich ist, um einen sekundären fetalen hypothyreoten Zustand zu behandeln (46,54,55,56,57)., Eine Kombination von mütterlichen Kriterien (TRAbs-Titer, ATD-Anwendung und-dosis) und fetalen Kriterien (Schilddrüsendopplersignal, fetale Herzfrequenz und Knochenreifung) wird verwendet, um zwischen fetaler Hypothyreose und Hyperthyreose zu unterscheiden (57).
Das pränatale Ansprechen auf die Behandlung, basierend auf dem fetalen Status und den Ergebnissen von Schilddrüsenfunktionstests, die bei der Geburt an Nabelschnurblut durchgeführt wurden, kann die pränatale Behandlungsstrategie validieren, kann jedoch wahrscheinlich keine nachfolgende neonatale Schilddrüsenfunktionsstörung vorhersagen (58,59)., Bemerkenswert ist, dass nur eine Minderheit der Neugeborenen von Müttern mit Gestations-Autoimmun-Schilddrüsenerkrankung einen gestörten Schilddrüsenhormonzustand hat (57,58). Innerhalb von zwei bis fünf Tagen nach der Geburt kann sich eine Hyperthyreose entwickeln, wenn nach der Clearance von transplazental übertragenen ATDs von der Mutter weiterhin TRAbs im Neugeborenen vorhanden sind. Schilddrüsenfunktionstests sollten daher in der ersten Lebenswoche wiederholt werden, auch wenn normale (oder hohe TSH-Spiegel aufgrund einer übermäßigen ATD in der späten Schwangerschaft) Ergebnisse mit Nabelschnurblut erzielt wurden., Ein starker Verdacht auf neonatale Autoimmunhyperthyreose, wenn TRAbs im Nabelschnurblut nachweisbar sind und die FT4-Spiegel in den zwei bis vier Tagen nach der Geburt hoch sind (FT4-Spiegel >35 pmol/l), sollte kurz nach der Geburt zur Einleitung einer ATD-Behandlung bei Säuglingen führen, um die Entwicklung einer klinischen Hyperthyreose zu verhindern und Säuglinge so vor den schwerwiegenden Folgen dieser Erkrankung zu schützen (46).
Behandlung
Während der Schwangerschaft kann eine fetale Hyperthyreose durch Verabreichung von ATDs an die Mutter verhindert werden., PTU und MMI überqueren beide die Plazenta und sind gleichermaßen wirksam bei der Behandlung von Hyperthyreose in der Schwangerschaft (60). PTU wird jedoch am häufigsten von diesen beiden Arzneimitteln verwendet, da die Verabreichung von MMI während der Organogenese mit neonataler Aplasie cutis (einem Kopfhautdefekt), tracheoösophagealer Fistel und Embryopathie (61) in Verbindung gebracht wurde. Der Fötus profitiert direkt von der mütterlichen Einnahme dieser Medikamente, die die Plazenta überqueren und auf die fetale Schilddrüse einwirken., Diese Medikamente können den Fötus jedoch auch dem Risiko einer Hypothyreose aussetzen, und daher werden kleine Dosen (normalerweise 100-150 mg PTU oder weniger täglich; 10-15 mg MMI oder weniger täglich) empfohlen.
Während der Neugeborenenperiode wird MMI bevorzugt (1 mg/kg/Tag in drei Dosen). Propranolol (2 mg/kg/Tag, in zwei geteilten Dosen) kann auch zur Kontrolle der Tachykardie während der ersten ein bis zwei Behandlungswochen benötigt werden. Es ist normalerweise möglich, die ATD-Dosis schrittweise entsprechend dem Schilddrüsenhormonspiegel zu senken., Die Krankheit ist vorübergehend und kann zwei bis vier Monate dauern, bis TRAbs aus dem Kreislauf des Kindes ausgeschieden sind. Mütter können während der Einnahme von ATDs stillen, ohne nachteilige Auswirkungen auf den Schilddrüsenstatus ihrer Säuglinge (62).