pentru o actualizare a acestui articol, citiți aici dozarea adecvată a gabapentinei pentru durerea neuropată.
durerea neuropatică provoacă o morbiditate semnificativă în Statele Unite.
incidența neuropatiei periferice este estimată la aproximativ 2,4% din populație.1 din cele 14 milioane de persoane din SUA cu diabet zaharat, aproximativ 25% suferă de neuropatie diabetică dureroasă.
În ciuda progreselor în vaccinarea pentru virusul varicelo-zosterian, aproximativ 25% dintre pacienții cu infecție cu herpes zoster vor dezvolta dureri neuropatice persistente.,2 mai mult de 85% dintre pacienții cu durere neuropatică cauzată de neuropatia periferică vor necesita farmacoterapie.din păcate, există puține studii cap-la-cap comparând agenți pentru durerea neuropatică, astfel încât selectarea celei mai bune opțiuni poate fi dificilă.
Pregabalin și gabapentina sunt adesea considerate tratamente de primă linie pentru diferite sindroame de durere neuropatică, în general, indiferent de cauză.1 deoarece produsele sunt atât de variabile, acest articol compară farmacocinetica (PK) și farmacodinamica (PD) a pregabalinului cu diferite formulări de gabapentină și acoperă, de asemenea, regimurile de conversie.,farmacocinetica pregabalinului și gabapentinei atât pregabalinul cât și gabapentina sunt medicamente antiepileptice care prezintă asemănări structurale cu acidul gama-aminobutiric (GABA), deși nici un agent nu are activitate în sistemele neuronale ale lui GABA.
deși mecanismul exact de acțiune este oarecum neclar, eficacitatea medicamentelor în durerea neuropatică este legată de capacitatea lor de a se lega de canalele de calciu dependente de tensiune din sistemul nervos central (SNC), în special de proteina alfa-2-delta., Această legare scade eliberarea neurotransmițătorului în SNC ca urmare a fluxului redus de calciu prin canalele închise.3
gabapentina este indicată ca terapie adjuvantă pentru convulsii parțiale și nevralgie postherpetică.4 pregabalinul este indicat pentru aceleași utilizări ca gabapentina, plus gestionarea fibromialgiei și a durerii neuropatice asociate cu diabetul, în special neuropatia diabetică.5
În general, profilurile farmacocinetice ale acestor 2 medicamente sunt oarecum similare, dar au și unele diferențe semnificative.,
De exemplu, ambele medicamente sunt structural similare cu leucina aminoacidului. Din acest motiv, ambele pot suferi un transport facilitat prin membranele celulare prin transportorii de L-aminoacizi ai sistemului.3 Aceasta este forma majoră de absorbție pentru gabapentin și pregabalin, cu excepția unui promedicament cu eliberare prelungită pentru gabapentin, care va fi discutat mai târziu.
Cu toate acestea, pregabalinul poate avea fie un sistem suplimentar de absorbție, fie poate fi mai bine transportat decât gabapentina, deoarece este aproape complet absorbit, în timp ce gabapentina nu este., În plus, absorbția gabapentinei este limitată la intestinul subțire, în timp ce pregabalinul este absorbit în intestinul subțire și se extinde până la colonul ascendent.
gabapentina este absorbită mai lent și variabil, cu concentrații plasmatice maxime la aproximativ 3 ore după administrare. Pregabalinul este absorbit rapid, rata maximă de absorbție fiind de 3 ori mai mare decât cea a gabapentinei. Ea atinge concentrațiile sanguine maxime într-o oră după ingestie.
absorbția gabapentinei este saturabilă, ceea ce duce la un profil farmacocinetic neliniar., Pe măsură ce dozele de gabapentin cresc, aria de sub curbă (ASC) nu urmează proporțional. Spre deosebire de gabapentin, absorbția pregabalinului nu este saturabilă, iar medicamentul are un profil farmacocinetic liniar.
biodisponibilitatea generic gabapentin în tablete și capsule formulări echivalente brand-name Neurontin este de aproximativ 80% la doze mai mici, cum ar fi 100 mg la fiecare 8 ore, dar numai 27% biodisponibil în doze de 1600 mg la fiecare 8 ore.3,4 aceasta diferă foarte mult de pregabalin, care are o biodisponibilitate mai mare de 90% într-un interval de dozare de la 75 mg la 900 mg zilnic în doze divizate.,3
biodisponibilitatea gabapentinei pentru populația de pacienți prevăzută este, de asemenea, mai variabilă decât biodisponibilitatea pregabalinului. Se consideră că variabilitatea în rândul pacienților este de 10% până la 15% în cazul pregabalinului și de 20% până la 30% în cazul gabapentinei.3
în cele din urmă, alimentele cresc ASC de gabapentină cu aproximativ 10%, fără nicio modificare a timpului până la concentrația maximă (tmax). În schimb, ASC a pregabalinului nu este afectată de alimente, deși absorbția este mai lentă.3
distribuția gabapentinei și pregabalinului este foarte similară., Nici un medicament nu se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice, scăzând probabilitatea interacțiunilor medicamentoase datorită legării de proteine. Ambele au solubilitate apoasă ridicată, iar volumul de distribuție al fiecăruia este similar (0, 8 L/kg și 0, 5 l/kg pentru gabapentină, respectiv pentru pregabalin).3
interacțiunile medicamentoase sunt puțin probabile atât pentru pregabalin, cât și pentru gabapentin. Nici pregabalinul, nici gabapentina nu sunt afectate de interacțiunile medicamentoase ale citocromului (CYP), deoarece nici un medicament nu este metabolizat de enzimele CYP. Ambele sunt supuse metabolizării într-o măsură neglijabilă (<1%).,excreția renală este principala metodă de eliminare a ambelor medicamente din organism. Agenții care scad motilitatea intestinului subțire pot determina teoretic o creștere a absorbției gabapentinei, deoarece nu este complet absorbită. Cu toate acestea, deoarece pregabalinul este absorbit mai mult de 90%, absorbția acestuia nu este afectată de modificările motilității intestinului subțire.3
Gabapentin formulări
Gabapentina este, de asemenea, disponibil în 2 eliberare prelungită, formulări: un comprimat (Gralise) și o gastro-retentiv promedicament, gabapentin enacarbil (Horizant).,
ambele au o farmacocinetică diferită și nu sunt interschimbabile cu formulările standard, al căror original este Neurontin. Efectele secundare ale acestor formulări mai noi sunt similare cu formulările standard.6,7
Gralise este indicat pentru nevralgia postherpetică și este administrat ca doză de întreținere de 1800 mg o dată pe zi. ASC de 1800 mg Gralise este puțin mai mică de 1800 mg față de forma farmaceutică standard. În plus, concentrația medie maximă (Cmax) a Gralise este puțin mai mare decât 1800 mg din forma standard, iar concentrația minimă (Cmin) este puțin mai mică., În cele din urmă, Tmax este crescut în forma cu eliberare extinsă.
deși alimentele nu afectează palpabil ASC pentru formele standard de gabapentină, Gralise trebuie luat împreună cu alimente, deoarece biodisponibilitatea este mult crescută (33% până la 118%, în funcție de conținutul de grăsimi al mesei).6
Horizant este un precursor al gabapentinei indicat pentru nevralgia postherpetică și sindromul picioarelor neliniștite. Doza de întreținere recomandată este de 600 mg de două ori pe zi. Nu sunt recomandate doze mai mari de 1200 mg pe zi, deoarece efectele secundare cresc fără o creștere corespunzătoare a eficacității.,7
biodisponibilitatea gabapentinei enacarbil este de aproximativ 75%, ceea ce este oarecum îmbunătățit față de formularea standard. Este absorbit prin intestinul subțire printr-un transportor monocarboxilat legat de protoni (MCT-1).
spre deosebire de formularea originală, absorbția gabapentinei enacarbil nu este saturată la doze mari, deoarece MCT-1 este exprimată în niveluri ridicate în tractul intestinal. Medicamentul suferă o hidroliză aproape completă a primei treceri la gabapentină prin carboxiesteraze nespecifice, în principal în enterocite, precum și în ficat într-un grad de locator.,
consumul de alcool crește eliberarea de gabapentin enacarbil din comprimatul cu eliberare prelungită. Prin urmare, alcoolul trebuie evitat atunci când luați Horizant din cauza riscului crescut de reacții adverse.7
Ca standard formulări de gabapentin, Gralise și Horizant nu sunt metabolizate într-o măsură considerabilă de faza I metabolismul, și ele nu sunt nici substrat, nici inhibitor al glicoproteinei-p. Toate formele de gabapentină trebuie ajustate în cazul disfuncției renale, similar formulărilor standard.,6,7
O revizuire a constatat că aceste formulări cu eliberare prelungită au o eficacitate similară cu cele standard și ar putea avea, de asemenea, mai puține evenimente adverse.8
atât pregabalin, cât și gabapentina sunt bine tolerate. Amețelile și somnolența sunt cele mai frecvente reacții adverse la ambele medicamente (>20% observate la gabapentin).3-5 confuzie și edem periferic au fost, de asemenea, raportate cu gabapentin.4
cu ambele medicamente, efectele secundare sunt dependente de doză și reversibile dacă medicamentul este întrerupt.,3 întreruperea bruscă a oricărei forme de gabapentin nu este recomandată deoarece pot prezenta simptome de sevraj, cum ar fi anxietate, insomnie, greață, durere și transpirație. La întreruperea tratamentului cu gabapentin se recomandă reducerea dozei timp de cel puțin o săptămână. ca și în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, este posibil un risc crescut de ideație suicidară.4,5
farmacodinamica pregabalinului și gabapentinei
Gabapentina și pregabalinul variază în ceea ce privește afinitatea și potența de legare., Pregabalinul are o afinitate crescută de legare pentru proteina alfa-2-delta și este un analgezic mai puternic în durerea neuropată comparativ cu gabapentina.3
un studiu a dezvoltat un model farmacocinetic populațional care a comparat pregabalinul cu gabapentina.9 autorii au calculat valori pentru concentrația medicamentului care va da jumătate din răspunsul farmacologic maxim (EC50) și au utilizat aceste valori pentru a evalua potența celor 2 medicamente.
pe baza studiilor privind gabapentina și pregabalinul în epilepsie, valorile CE50 ale pregabalinului și gabapentinei au fost estimate la aproximativ 9, 77 mg/mL și 23.,9 mg / mL, respectiv.9 din aceste date, s-a estimat că pregabalinul este de aproximativ 2, 4 ori mai puternic. Pentru durerea neuropatică, raportul de potență al pregabalinului poate fi și mai mare.
utilizând studii privind nevralgia postherpetică, valorile EC50 ale pregabalinului și gabapentinei au fost estimate la aproximativ 4, 21 mg/mL și, respectiv, 11, 7 mg/mL. Pe baza acestor valori, pregabalinul a fost estimat a fi de aproximativ 2, 8 ori mai puternic decât gabapentina.9
Pregabalin și gabapentin diferă oarecum în ceea ce privește curbele doză-răspuns.,
un studiu a analizat datele din studiile de fază 2 ale gabapentinei și pregabalinului și a creat un model farmacodinamic.3 autorii au descoperit că la pacienții cu nevralgie postherpetică, scorurile medii ale durerii au scăzut pe măsură ce doza de gabapentin și pregabalin a crescut.
Cu toate acestea, studiul a descoperit, de asemenea, un platou al efectului gabapentinei asupra reducerii durerii la aproximativ 3600 mg/zi. În schimb, efectul de ameliorare a durerii al pregabalinului a continuat să crească până la doza maximă de 450 mg pe zi.3
pregabalinul a prezentat, de asemenea, o curbă doză-răspuns mai abruptă decât gabapentina., Pe baza curbelor doză-răspuns prezise în acest model, o doză de 450 mg/zi de pregabalin echivalează cu aproximativ 3600 mg/zi de gabapentin.3
Conversia de la gabapentin la pregabalin
pentru clinicienii care doresc să transforme pacienții de la gabapentin la pregabalin, există câteva studii care au revizuit o astfel de conversie.
un studiu de cohortă a revizuit utilitatea trecerii pacienților cu dureri neuropatice datorate neuropatiei periferice de la gabapentin la pregabalin.10 studiul a urmărit pacienții care au fost trecuți de la gabapentin la pregabalin și apoi i-au comparat cu cei care au rămas pe gabapentin., Autorii au stratificat, de asemenea, grupul pregabalin în continuare la cei care au răspuns bine sau slab la gabapentin, gabapentin oprit după doza de noapte și pregabalin a început în dimineața următoare.,
Dozele au fost schimbate folosind următorul algoritm:
- Gabapentin ≤900 mg/zi → pregabalin 150 mg/zi
- Gabapentin 901 mg/zi la 1500 mg/zi → pregabalin 225 mg/zi
- Gabapentin 1501 mg/zi 2100 mg/zi → pregabalin 300 mg/zi
- Gabapentin 2101 mg/zi 2700 mg/zi → pregabalin 450 mg/zi
- Gabapentin >2700 mg/zi → pregabalin 600 mg/zi
Această schimbare rapidă a fost în general bine tolerat de catre pacienti.,
autorii au descoperit că cei care au răspuns bine la gabapentin și cei care nu au prezentat beneficii suplimentare cu scăderea durerii atunci când au fost trecuți la pregabalin. Pacienții care au luat pregabalin au avut, de asemenea, un control îmbunătățit al durerii în comparație cu cei care au rămas pe gabapentin.
trecerea la pregabalin a dus la ameliorarea durerii și, de asemenea, la mai puține evenimente adverse. Acest lucru a fost valabil mai ales pentru pacienții care au răspuns anterior la gabapentin.
pacienții care au prezentat evenimente adverse cu gabapentin au avut mai multe șanse de a prezenta, de asemenea, evenimente adverse cu pregabalin., De asemenea, este mai probabil ca acești pacienți să întrerupă utilizarea pregabalinului decât cei care au răspuns bine atât la gabapentin, cât și la pregabalin.10
un alt studiu mic a comparat gradul de ameliorare a durerii cu gabapentina cu pregabalinul la pacienții cu nevralgie postherpetică pentru a determina mai îndeaproape dozarea echivalentă între cele 2 medicamente.11
pacienții au fost trecuți de la gabapentin la pregabalin utilizând o șesime din doza de gabapentin cu frecvență de dozare nemodificată., După trecerea medicamentelor, pacienții au raportat ameliorarea durerii și efecte secundare similare, cu excepția unei incidențe crescute a edemului periferic în grupul pregabalin.
autorii au concluzionat că efectul analgezic al pregabalinului a fost de aproximativ 6 ori mai mare decât cel al gabapentinei.11
alte studii au analizat metodele de conversie a gabapentinei în pregabalin. Un astfel de studiu a utilizat modele farmacocinetice populaționale pentru a examina 2 scenarii posibile de conversie a gabapentinei la pregabalin, utilizând un raport de 6:1 gabapentină la pregabalin.,9
primul scenariu a implicat întreruperea tratamentului cu gabapentin și inițierea imediată a tratamentului cu pregabalin la următoarea perioadă de administrare programată. Cealaltă opțiune a inclus o tranziție treptată de la gabapentin la pregabalin.
în acest al doilea scenariu, doza de gabapentin a fost scăzută cu 50%, iar 50% din doza dorită de pregabalin a fost administrată concomitent timp de 4 zile. După această perioadă, administrarea gabapentinei a fost întreruptă și pregabalinul a fost crescut până la doza maximă dorită.,
model uitat la trecerea pacienților de la gabapentin pentru pregabalin în doze diferite, inclusiv:
- Gabapentin 900 mg/zi → pregabalin 150 mg/zi
- Gabapentin 1800 mg/zi → pregabalin 300 mg/zi
- Gabapentin 3600 mg/zi → pregabalin 600 mg/zi
Ambele scenarii au fost rapid și fără sudură, deci, autorii au concluzionat că, fie tehnica ar putea fi o metodă eficientă pentru a comuta între pacienții medicamente.,9
gânduri finale
deși pregabalinul și gabapentina au profiluri farmacocinetice și farmacodinamice oarecum similare, există diferențe semnificative în mod clar. În general, pregabalinul are o farmacocinetică mai previzibilă și prezintă, de asemenea, o afinitate mai puternică de legare de receptorul țintă, o potență crescută și o curbă mai abruptă doză-răspuns în durerea neuropată, care nu atinge nivelele de dozare recomandate.
câteva studii au descoperit că pregabalinul are mai puține efecte secundare și poate fi mai eficace pentru durerea neuropată decât gabapentina., Mai multe studii care analizează conversia gabapentinei în pregabalin prevăd că un raport dur pentru conversie este de aproximativ 6:1 gabapentin în pregabalin. În plus, o trecere directă de la gabapentin la pregabalin pare să fie bine tolerată, făcând conversia simplă.
clinicienii trebuie să rețină că pregabalinul are diferite avantaje farmacocinetice și farmacodinamice față de gabapentin, iar o conversie între cele 2 medicamente este adesea bine tolerată.
acest articol a fost scris în colaborare cu Daralyn a Morgenson BS, PharmD. Dr., Morgenson a primit BS în psihologie de la Universitatea din Nebraska-Lincoln și PharmD de la Universitatea din Nebraska Medical Center College of Pharmacy. În prezent finalizează o rezidență de farmacie PGY1 la Centrul Medical Stratton VA, cu accent pe îngrijirea ambulatorie.
acest articol este singura lucrare a autorilor și opiniile/afirmațiile declarate nu reflectă opinia angajatorilor, afiliaților angajaților și/sau companiilor farmaceutice listate. Toth C. substituția terapiei cu gabapentină cu pregabalin în durerea neuropată datorată neuropatiei periferice., Durere Med. 2010;11(3):456-65.