afecțiuni Respiratorii au fost cunoscute în întreaga cele mai multe din istoria medicinei, și astăzi mortalitatea și morbiditatea asociate cu afecțiuni respiratorii reprezintă o categorie importantă de sănătate globală povară., Statisticile arată peste o sută de milioane de oameni care trăiesc cu afecțiuni respiratorii cronice la nivel mondial, în timp ce infecțiile respiratorii acute sunt printre cele mai frecvente motive pentru vizitele la medic .hipersecreția patologică a mucusului este o caracteristică comună în multe afecțiuni respiratorii acute și cronice. Expectoranții sunt utilizați empiric pentru a trata tusea cu o cauză care stă la baza mucusului patologic, prin vizarea diferitelor mecanisme care promovează hidratarea crescută a mucusului și clearance-ul din tractul respirator., Guaifenesin, sau gliceril guaiacolate eter (GGE), este un expectorant oral și un ingredient comun în prescripție și over-the-counter (OTC) medicamente pentru afecțiuni respiratorii. În ciuda utilizării sale pe scară largă în tratamentul simptomatic al congestiei toracice și al tusei asociate cu infecțiile acute ale tractului respirator superior (urti), cum ar fi răceala comună, mecanismul precis de acțiune al guaifenesin nu a fost complet elucidat.utilizarea guaifenesinei ca remediu natural datează din anii 1500, când extractele de copac guaiac au fost folosite de americanii nativi pentru a trata diverse boli (Tabelul 1)., Medicamentul a fost acceptat pentru prima dată în 1952 de către US Food and Drug Administration (FDA); în 1989, a fost inclus în monografia finală pentru „produse de răceală, tuse, alergie, bronhodilatator și medicamente Anti-astmatice pentru uz uman”, 21 CFR 341. Includerea în monografie a stabilit guaifenesin ca un expectorant sigur și eficient pentru tratamentul simptomatic al Urtisului acut și, de asemenea, a permis utilizarea medicamentului în bronșita cronică stabilă. Astăzi, guaifenesin este încă singurul expectorant OTC comercializat legal în SUA.,
scopul acestui articol este de a analiza dovezile științifice pentru utilizarea de guaifenesin în diferite afecțiuni respiratorii și pentru a rezuma cheia studii clinice. Ca produs cu un singur ingredient, guaifenesin are un profil de siguranță acceptabil atât în populațiile adulte, cât și în cele pediatrice., Descriem progresele recente în înțelegerea mecanismului de acțiune al lui guaifenesin și discutăm pe scurt motivele utilizării sale în contextul farmacologiei, farmacodimanicii și profilului său de eficacitate clinică.tractul respirator este acoperit cu un strat de mucus, care menține umidificarea căilor respiratorii și acționează ca o barieră protectoare pentru particulele și microorganismele inhalate., Mucus prinde în capcană particule inhalate și apoi este transportat de la plămâni prin mișcări radicale epiteliale cilia—un proces numit clearance-ul mucociliar (MCC) —înainte de a fi înghițite sau expectorate. Un echilibru dinamic al producției, secreției și clearance-ului mucusului este necesar pentru a menține funcția și sănătatea căilor respiratorii.condițiile respiratorii pot modifica dramatic compoziția și proprietățile mucusului căilor respiratorii. Upregularea mucinelor, mucopolizaharidele extracelulare cu greutate moleculară mare, care sunt componente critice ale mucusului, crește vâscozitatea mucusului; acest lucru poate agrava congestia ., Supraproducția patologică și hipersecreția mucusului se caracterizează în mod proeminent în afecțiunile respiratorii cronice, cum ar fi bronșita cronică, Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) și astmul . De fapt, hipersecreția mucusului a fost descrisă ca un semn distinctiv al „fenotipului” bronșitei cronice . Deoarece mucusul respirator excesiv împiedică dramatic MCC și servește ca declanșator al tusei , normalizarea mucusului patologic este un obiectiv central al multor intervenții terapeutice în bolile respiratorii.,
Guaifenesin: efecte multiple asupra mucusului patologic
terapia cu medicamente mucoactive este un factor important în tratamentul afecțiunilor respiratorii în care predomină hipersecreția mucusului. Un număr mare de medicamente care acționează direct sau indirect asupra mucusului au fost bine studiate și revizuite .există patru clase principale de medicamente mucoactive cu mecanisme de acțiune diferite (Tabelul 2). Dintre acestea, numai medicamentele mucolitice și expectorante acționează direct asupra proprietăților mucusului sau a secreției acestuia., Studiile anterioare au arătat că guaifenesinul are efecte multiple asupra mucusului, cum ar fi creșterea volumului secrețiilor bronșice și scăderea vâscozității mucusului. Această modulare a secrețiilor căilor respiratorii îmbunătățește clearance-ul lor prin promovarea unei expectorări mai eficiente. Guaifenesinul poate avea, de asemenea, efecte directe asupra celulelor epiteliale ale tractului respirator, incluzând producția de mucină suprimată, vâscoelasticitatea redusă a mucusului și MCC îmbunătățit . Un studiu a indicat că guaifenesinul nu acționează direct asupra vâscozității mucusului . Efectele guaifenesinei nu se limitează la afectarea consistenței mucusului (de ex., creșterea hidratării mucusului sau modificarea viscoelasticității); se pare că medicamentul vizează direct sau indirect mai multe procese, inclusiv inhibarea sensibilității reflexului tusei .
Farmacologie
Farmacocinetica
Guaifenesin a fost bine caracterizate din punct de vedere chimic . Studiile la animale au arătat că guaifenesinul este în general bine absorbit și are un profil farmacocinetic stabilit., La șobolani, atunci când este administrat pe diferite căi, inclusiv bolus intravenos (IV), gavaj oral (50 mg/kg, 25 mg/mL) și perfuzii gastrice, jejunale sau cecale (50 mg/kg, 50 mg/mL), guaifenesin a atins o concentrație plasmatică maximă (Cmax) de 15-33 µg/mL . Timpul până la atingerea Cmax (Tmax) la șobolani a fost mai rapid atunci când a fost administrat în bolus oral (27 min) decât în cazul perfuziilor gastrice, jejunale sau cecale (120 min) ., La șobolani, biodisponibilitatea guaifenesinei pentru toate căile gastro-intestinale (GI) a fost de ~70%, iar timpul de înjumătățire terminal al administrării IV (~45 min) a fost identic cu cel asociat cu diferite căi de administrare GI (45-54 min) .guaifenesinul este bine absorbit din tractul GI uman. După administrarea unei doze orale unice de guaifenesin la subiecți pediatrici, Cmax a fost atinsă în aproximativ 0, 5 ore, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 1 oră . La subiecții adulți, Cmax a fost atins în 1.,69 ore după o doză orală unică de guaifenesin IR; timpul de înjumătățire exponențial terminal este de aproximativ 0,86 ore, iar compusul nu mai este detectabil în sânge la 8 ore după doză.odată absorbit, guaifenesinul este metabolizat eficient și ulterior excretat în urină. Nu se cunoaște faptul că guaifenesinul interferează cu sistemul citocromului P450 (CYP) și nici nu este un inhibitor sau inductor al acestui sistem. Guaifenesinul pare să fie supus atât oxidării, cât și demetilării. Medicamentul este metabolizat rapid în ficat prin oxidare la acidul β-(2-metoxifenoxi)-lactic ., La demetilarea de ESB (hydroxyguaifenesin) este efectuată de către O-demetilază, localizate în microzomi hepatici; aproximativ 40% din doză este excretată ca acest metabolit în urină în decurs de 3 sec. O-demetilază pare a fi principala enzimă pentru metabolismul de GGE . După administrarea orală (400 mg), mai mult de 60% dintr-o doză este hidrolizată în decurs de 7 ore, fără ca medicamentul de bază să fie detectabil în urină . Metaboliții principali ai guaifenesinei (ambii inactivi) sunt acidul beta-2-metoxifenoxi-lactic și hidroxi-guaifenesin .,
studii in vitro și la animale care au investigat mecanismul de acțiune
până în prezent, au fost descrise mai multe mecanisme de acțiune pentru guaifenesin. S-a postulat că guaifenesinul își exercită activitatea expectorantă printr-un mecanism neurogenic: o stimulare a nervilor vagali aferenți în mucoasa gastrică activează reflexul gastro-pulmonar și crește hidratarea mucusului căilor respiratorii . În sprijinul acestei ipoteze, un studiu la șobolani a demonstrat că administrarea orală, dar nu intravenoasă de guaifenesină a crescut secrețiile respiratorii .,comportamentul viscoelastic al mucusului bronșic are consecințe importante pentru clearance-ul mucociliar. Acest mucus este un adeziv, vascoelastice gel, proprietatile biofizice de care sunt în mare măsură determinate de complicatiile de mult polimerice gel de formare mucinele: MUC5AC (exprimat în celule caliciforme) și MUC5B (provenind de la glandele submucoase) . Bolile inflamatorii ale căilor respiratorii și infecțiile determină supraproducția și hipersecreția mucusului (inclusiv a glicoproteinelor mucinice) din celulele calciforme metaplastice și hiperplastice, ceea ce contribuie la obstrucția mucusului căilor respiratorii ., Medicamentele care scad viscoelasticitatea, cum ar fi anumite mucolitice, pot beneficia de clearance-ul ciliar.studiile recente in vitro folosind celule epiteliale ale căilor respiratorii umane diferențiate, crescute la o interfață aer-lichid pentru a imita condițiile fiziologice din tractul respirator, au evidențiat efecte directe ale guaifenesinei asupra epiteliului căilor respiratorii . La doze relevante din punct de vedere clinic, s-a constatat că guaifenesina reduce semnificativ producția de mucină (MUC5AC), vâscozitatea și elasticitatea mucusului și îmbunătățește MCC ., Aceste rezultate au fost replicate într-un alt studiu asupra celulelor epiteliale ale căilor respiratorii pre-tratate cu un mediator inflamator, IL-13, pentru a crește secrețiile înainte de tratamentul cu guaifenesin, N-acetilcisteină sau ambroxol . Guaifenesin a fost mai eficace decât N-acetilcisteina sau Ambroxolul la creșterea ratelor MCC, inhibarea secreției mucinei și îmbunătățirea reologiei mucusului. Figura 1 prezintă câteva dintre aceste mecanisme presupuse de acțiune (Fig. 1a, – d)., Vor fi necesare studii farmacologice și clinice suplimentare in vivo pentru a elucida în continuare aceste constatări și pentru a determina modul în care aceste mecanisme pot fi recrutate cel mai eficient pentru a produce efecte relevante clinic la populațiile țintă.
Putative efectele de guaifenesin pe mucus în cronică sau acută hypersecretory afecțiuni respiratorii., a căile respiratorii sunt compuse dintr-un strat de gel de mucus care acoperă epiteliul, care include celule ciliate, celule Clara, celule calciforme și glande submucoase. La mucociliary complexe pot fi împărțite în două straturi – un superior mucus strat de gel ce conține MUC5AC și MUC5B mucine, și un strat inferior de periciliary lichid care conține celule de suprafață legați mucine. Clearance-ul mucociliar (MCC) este efectuat prin mișcarea ritmică a cililor. Expunerea prelungită la iritante, cum ar fi fumul de țigară sau alergenii, poate duce la supraproducție și hipersecreție a mucusului., Guaifenesin a fost postulat pentru a promova clearance-ul mucociliar printr-o serie de mecanisme. (1) Activarea/stimularea indirectă a nervilor vagali aferenți gastrointestinali declanșează secreția glandulară parasimpatică reflexă din glandele submucoase și celulele calciforme (stele verzi), crescând hidratarea stratului de mucus pentru un clearance mucociliar mai eficient., Guaifenesin afectează, de asemenea, secreția din celulele calciforme și Clara (stele roșii), rezultând (2) scăderea producției și secreției mucinei (cercuri verzi, celule calciforme; pătrate albastre, celule Clara) și (3) reducerea viscoelasticității mucusului, ceea ce crește capacitatea mișcării ciliare de a elimina mucusul. Împreună, aceste modificări servesc la îmbunătățirea clearance-ului MCC și mucus. B-D Guaifenesin are efecte directe asupra proceselor legate de MCC în celulele epiteliale ale căilor respiratorii., În cultură umană diferențiată traheobronșic celule epiteliale, 24-ore de tratament cu guaifenesin (2 sau 20 µg/mL) mod semnificativ suprimat mucină producția și secreția de mucină (b), timp de 6 h de tratament cu guaifenesin (2-200 µg/mL) îmbunătățită în mod semnificativ mucociliary tarifele de transport (c). La 1 oră și 6 ore după tratamentul cu guaifenesin (0-200 µg/mL), s-au observat scăderi semnificative dependente de doză ale vâscozității și elasticității mucusului la frecvența tipică a bătăilor ciliare (1 rad/s) (d), măsurată prin G*1 (suma vectorială a vâscozității și elasticității la 1 rad/s). Panouri b-d adaptate de la Seagrave și colab.,, 2011
Umane studii care investighează mecanismul de acțiune al guaifenesin
Studiile la pacienții cu bronșită cronică au demonstrat că guaifenesin crește MCC și reduce vâscozitatea sputei . Bennett și colegii au comparat efectele guaifenesinei și placebo asupra MCC in vivo prin măsurarea ratei de îndepărtare a particulelor de trasor radioactiv inhalat din plămânii adulților sănătoși, nefumători. Guaifenesin a îmbunătățit clearance-ul căilor respiratorii mici, cu o tendință puternică spre semnificație statistică (p = 0, 07) ., Într-un studiu similar cu un design de crossover pentru a evalua efectele de guaifenesin pe MCC și tuse clearance-ul (MCC/CC) la adulți cu acute Rt, a fost raportat că efectul unei doze unice de guaifenesin pe MCC/CC nu a putut fi diferențiate față de placebo în studiul populației .
Un studiu la voluntari sănătoși cu antecedente de boală sinusală nu a detectat diferențe semnificative între tratamentul cu guaifenesin și placebo în ceea ce privește efectele lor asupra MCC nazal in vivo ., Timpul de tranzit al particulelor de zaharină (STT) a fost similar cu guaifenesin și placebo și s-a sugerat că factori suplimentari ar putea avea un impact asupra MCC și/sau motilității ciliare.Guaifenesin s-a dovedit a face tusea mai productivă și , în plus, s-a constatat că inhibă sensibilitatea reflexului tusei la subiecții cu urti acută . Două studii dublu-orb, randomizate și controlate cu placebo au investigat efectul unei singure doze de guaifenesin (400 mg și, respectiv, 600 mg) asupra răspunsului participanților la o provocare cu tuse cu capsaicină nebulizată., Guaifenesin a redus semnificativ sensibilitatea reflexului tusei la pacienții cu urti virali , dar nu la voluntarii sănătoși. Autorii au sugerat că acest efect a fost limitat la pacienții cu urti datorită sensibilității lor tranzitorii crescute la receptorul tusei.
Detalii privind studiile clinice menționate la această secțiune sunt prezentate în tabelul 3.