Die erste der einundzwanzig kalifornischen Missionen, Mission San Diego de Alcalá ist nach dem Heiligen aus dem 15. Juli 1769 von Pater Junipero Serra gegründet wurde, wurde hier der spanische religiöse und politische Traum, eine Missionskette in Alta California zu beginnen, Wirklichkeit.,
Ursprünglich auf einem Hügel mit Blick auf die Bucht gelegen, zwang eine Dürre im Jahr 1774 die Missionsväter, Mission San Diego etwa sechs Meilen landeinwärts zu seinem heutigen Standort, näher am San Diego River, zu bewegen, um Zugang zu günstigeren landwirtschaftlichen Flächen und den lokalen indischen Dörfern zu erhalten.
Die einheimischen Tipai-Ipai-Indianer waren resistent gegen Kolonisation und innerhalb weniger Wochen nach der Gründung der Mission Gewalt hatte zu Todesfällen sowohl für die Indianer und Missionare geführt., Im Jahr 1775 griffen Hunderte lokaler Tipai-Indianer unzufrieden mit Regeln und Vorschriften die Mission an, verursachten großen Schaden am Gebäude und töteten Pater Jayme, der Kaliforniens erster christlicher Märtyrer werden sollte. Aus Angst vor einem weiteren Überfall bauten die Padres die Mission nach den Spezifikationen einer Armeefestung wieder auf.
Als die Missionspopulation wuchs, so auch die Notwendigkeit für eine größere Kirche. Die Franziskaner beschäftigten Maurermeister Miguel Blanco, um das Gebäude zu bauen, was zu einem Entwurf führte, der bereits zum Zeitpunkt seiner Fertigstellung als altmodisch galt., Die Kirche verfügt über markante Fenster, die hoch zum Schutz vor Eindringlingen gebaut wurden, um zu verhindern, dass sie unter dem Gewicht der Lehmziegelwände zusammenbrechen. Als das Dach 1811 riss, wurden große Strebepfeiler an der Vorderseite der Mission hinzugefügt. Dieser Zusatz kam gerade rechtzeitig – die zusätzliche Unterstützung ermöglichte es der Mission, das Erdbeben von 1812 zu überleben.
Eines der auffälligsten Merkmale dieser Mission ist der 46 Fuß hohe Campanario, oder Glockenwand, die fünf Glocken hält. Die größte dieser Bronzeglocken heißt Mater Dolorosa und wiegt erstaunliche 1.200 Pfund., Gemeinsam mit allen Missionen dienten Glocken einer Reihe von Zwecken: Sie kündigten die Zeit für Messe, Arbeit, Mahlzeiten und Siestas an. Natürlich warnten sie auch vor Gefahren, mahnten zu Ehren der Toten, klingelten, um den Frieden zu feiern, und verkündeten die Ankunft der Gäste.
Das Vermächtnis von Pater Junipero Serra bleibt in dieser südlichsten Mission Kaliforniens erhalten. Erbaut im Jahre 1774, La Casa de Padre Serra, ist, wo die Mission Idealist einmal geschlafen. Es wird angenommen, dass dieser Raum der einzige ursprüngliche Raum ist, der indische Angriffe und Naturkatastrophen überlebt hat.
Mission San Diego militärischen Vergangenheit war ereignisreich., Die amerikanische militärische Besetzung der Mission begann 1846 und dauerte 16 Jahre, bis Präsident Abraham Lincoln 1862 eine Proklamation der Mission an die katholische Kirche unterzeichnete.
Heute dienen die Kirche und eine neuere Kapelle, La Capilla de San Bernardino, zusammen als religiöses Zentrum für die noch große und aktive Pfarrei der Mission San Diego.