Stehen Amyloid-Plaques bei Alzheimer's immer an erster Stelle?

Forscher fanden ein unerwartetes Muster in einer Gruppe älterer Erwachsener, das das“ Amyloid-first “ – Modell der Alzheimer-Krankheit in Frage stellen könnte.

Die Theorie, die postuliert, dass Gehirnamyloidplaques vor Neurodegeneration und kognitiven Veränderungen auftreten, geht davon aus, dass kognitive Defizite nicht akkumulierenden Raten von Amyloidablagerungen bei der Alzheimer-Krankheit vorausgehen.,

Aber diese Gruppe von Personen – deren Baseline-Amyloid-Spiegel waren statistisch ähnlich kognitiv normalen Menschen – zeigte objektiv subtile kognitive Defizite zu Studienbeginn definiert und zunehmende Gehirn Amyloid-Ablagerung auf PET-Bildgebung über 4 Jahre, berichtet Mark Bondi, PhD, der San Diego Veterans Affairs (VA) Healthcare System und der University of California San Diego (UCSD), und Kollegen.

Sie hatten auch eine schnellere Ausdünnung des entorhinalen Kortex als Menschen, die kognitiv normal waren, schrieben die Forscher in der Neurologie.,

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Amyloidakkumulation nicht unbedingt an erster Stelle im Alzheimer-Prozess stehen muss, sagte der Erstautor Kelsey Thomas, PhD, ebenfalls vom San Diego VA System und UCSD.

„In früheren Arbeiten wurden wahrscheinlich Denken-und Gedächtnistests verwendet, die zu grob sind, um subtile kognitive Veränderungen zu erfassen“, sagte sie heute gegenüber MedPage., „Die aktuelle Studie legt nahe, dass sensible neuropsychologische Maßnahmen verwendet werden können, um subtile kognitive Schwierigkeiten und Ineffizienzen früher im Krankheitsprozess als bisher für möglich gehalten zu identifizieren, während sich Amyloid immer noch schneller ansammelt und neurodegenerative Veränderungen gerade erst beginnen.“

„Ein Großteil der Forschung, die mögliche Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit erforscht, hat sich auf Amyloid konzentriert“, fügte sie hinzu. „Aber basierend auf unseren Ergebnissen muss sich dieser Fokus vielleicht auf andere mögliche Ziele verlagern.,“

Das Amyloid-First-Modell steht auch vor anderen empirischen Herausforderungen“, beobachteten Beth Snitz, PhD, von der University of Pittsburgh und Adam Brickman, PhD, von der Columbia University in New York City, in einem begleitenden Editorial. Post-Mortem-Proben haben gezeigt, dass sich die intraneuronale Pathologie viele Jahre vor Amyloid-Plaques entwickeln kann, stellten sie fest. Und etwa 15% bis 30% der ungehinderten Erwachsenen haben Hinweise auf Neurodegeneration ohne wesentliche Amyloidose, fuhren sie fort.,

„Gescheiterte hochkarätige Antiamyloid-Studien haben die erneute Überprüfung von Annahmen gestärkt und die Berücksichtigung alternativer Hypothesen über die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit und lebensfähige therapeutische Ziele erzwingt“, schrieben Snitz und Brickman. „Es wird zunehmend mit der Komplexität und Heterogenität der Krankheit gerechnet.“

Während das 2018 National Institute on Aging–Alzheimer ‚ s Association Research Framework eine gewisse Flexibilität aufweist, „ist es starr in seiner Anforderung, dass der Nachweis der aktuellen Amyloidose das Alzheimer-Kontinuum definiert“, wiesen sie darauf hin.,

„Widerlegbar Hypothesen, wie diejenige, die weiter in Thomas, et al. sie sind entscheidend für den Fortschritt auf diesem Gebiet und letztendlich für die Suche nach wirksamen Interventionen“, fügten sie hinzu.

„In der Tat stellen die Ergebnisse dieser Studie die vorherrschenden Modelle sowohl der initiierenden Rolle von Amyloid als auch des Erfordernisses eines Biomarkernachweises für Amyloid zur Definition des Alzheimer-Kontinuums in Frage.,“

In ihrer Studie untersuchten Bondi und Co-Autoren 747 Teilnehmer ohne Demenz in der Alzheimer ‚ s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), einer Kohorte, die seit 2003 verfolgt wird, um das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen.

Alle Teilnehmer hatten serielle Amyloid-PET-Scans und strukturelle MRTs. In dieser Studie wurden 305 Patienten als kognitiv normal eingestuft, 289 hatten leichte kognitive Beeinträchtigungen (MCI) und 153 objektiv definierte, subtile kognitive Schwierigkeiten (Obj-SCD). Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug über Gruppen hinweg etwa 72 und ungefähr die Hälfte waren Frauen.,

Kognitive Schwierigkeiten in der Obj-SCD-Gruppe wurden anhand neuropsychologischer Basistests identifiziert, die eine Prozessbewertung beinhalteten, die widerspiegelte, wie die Teilnehmer Probleme lösten. „Prozessergebnisse messen, wie effizient jemand neue Informationen lernt und sich daran erinnert und welche Arten von Fehlern er macht“, erklärte Thomas.

Nach Anpassung an Alter, Bildung, Geschlecht, APOE ε4-Allelfrequenz und Baseline-Amyloid-Spiegel zeigte die Obj-SCD-Gruppe einen schnelleren Anstieg der Amyloidakkumulation als die kognitiv normale Gruppe über 4 Jahre., Die Obj-SCD-Gruppe hatte auch eine schnellere entorhinale kortikale Ausdünnung im Vergleich zur kognitiv normalen Gruppe.

Im Vergleich dazu hatte die MCI-Gruppe keine schnellere Amyloidakkumulation als kognitiv normale Teilnehmer, zeigte jedoch eine schnellere entorhinale kortikale Ausdünnung und eine schnellere Hippocampusatrophie über 4 Jahre.

In der Alzheimer-Forschung werden Prozesswerte selten untersucht, stellte Thomas fest., „Diese Studie legt nahe, dass diese sehr sensiblen Prozesswerte verwendet werden können, um Personen zu identifizieren, bei denen ein Risiko für eine zukünftige Amyloidakkumulation und frühe neurodegenerative Veränderungen besteht, bevor eine kognitive Beeinträchtigung im Zusammenhang mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigungsdiagnose festgestellt wird“, sagte sie.

Trotz der jüngsten Betonung der Charakterisierung von Alzheimer auf der Grundlage von Biomarkerprofilen sind es die kognitiven Defizite und funktionellen Beeinträchtigungen, die für Patienten und ihre Familien „am problematischsten“ sind, und wie in the Thomas, et al., studie, die den Krankheitsverlauf stark vorhersagt“, schrieben Snitz und Brickman. Es besteht ein „großes Bedürfnis, sich weiterhin auf die Kognition zu konzentrieren, einschließlich der Implementierung und Entwicklung von Methoden, die die Grenzen der Früherkennung überschreiten“, fuhren sie fort.

Einige Einschränkungen dieser Studie sollten berücksichtigt werden, fügten die Redakteure hinzu., „Die Ergebnisse sind keine starke Widerlegung des Amyloid-First-Modells, da die Baseline-Amyloid-Spiegel in der Gruppe mit subtilen kognitiven Schwierigkeiten numerisch, wenn auch nicht statistisch höher waren, was auf die Möglichkeit hindeutet, dass der Beginn von fibrillären oder vielleicht löslichen Formen von Beta-Amyloid kognitiven Defiziten vorausgegangen ist oder damit zusammenfiel“, schrieben sie. „Unbekannt ist auch, ob solche subtilen kognitiven Probleme langfristige, merkmalsähnliche Schwachstellen oder einen neueren Rückgang darstellen.,“

Auch die Studie muss in vielfältigeren Populationen repliziert werden, um sicherzustellen, dass die zur Klassifizierung subtiler kognitiver Schwierigkeiten verwendeten Prozesswerte für andere Gruppen außer der ADNI-Stichprobe geeignet sind, die überwiegend weiß und hoch gebildet ist, Thomas fügte hinzu. Zukünftige Arbeiten sollten den Übergang von kognitiv normal zu Obj-SCD untersuchen und assoziierte longitudinale Veränderungen in Amyloid, Tau und Neurodegeneration bestimmen.

Wichtig ist, dass den Patienten auch nicht lange genug gefolgt wurde, um eine Umwandlungsrate in eine offene Alzheimer-Krankheit zu bestimmen.,