kliniska framsteg inom hematologi& onkologi
volym 14, utgåva 11, November 2016
Motpoäng:
cirka 20% till 30% av vuxna som diagnostiserats med akut lymfoblastisk leukemi är positiva för Philadelphia-kromosomen, vilket är förknippat med en dålig prognos. Behöver dessa patienter intensiv behandling?, I denna månads Motpoäng gör Drs Nicholas Short och Elias Jabbour fallet för intensiv behandling, medan Dr Sabina Chiaretti gör fallet för oavsiktlig behandling.
Nicholas J. Short, MD, och Elias Jabbour, MD
Nicholas J. Short, MD, är en hematologi / onkologi fellow i Avdelningen för cancermedicin vid University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, är docent vid Institutionen för Leukemi vid University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston, Texas.,
utfall för patienter med Philadelphia kromosom–positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) brukade vara dyster. Responsfrekvensen för enbart kemoterapi varierade från 50% till 70%, och långtidsöverlevnaden (OS) var mindre än 20%.1 I en tid präglad av cytostatika-behandling, är det enda sättet att förbättra resultatet hos patienter med Ph+ ALL var genom allogen stamcellstransplantation (ASCT). Många patienter är inte kandidater för detta förfarande, men på grund av brist på givare, hög ålder eller comorbidities.,
Tyrosinkinashämmarnas Roll
prognosen för patienter med Ph+ alla förändrades med införandet av tyrosinkinashämmare (TKIs) år 2000. I en studie, Thomas och kollegor från vår institution visade att tillägg av imatinib (Gleevec, Novartis) till kemoterapi med hyperfractionated cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin, och dexametason (hyper-CVAD) mer än fördubblats 5-års överlevnad på mindre än 20% till 43%.,2,3 sedan dess har flera studier publicerats där imatinib plus intensiv kemoterapi producerade långtidsöverlevnad i intervallet 30% till 50%.4,5 till exempel, i en stor prospektiv serie av Medical Research Council i Förenade Kungariket vuxen alla arbetsgrupp, tillägg av imatinib till kemoterapi klart förbättrade resultat.5
en fransk studie jämförde en kemoterapimetod med reducerad intensitet jämfört med hyper-CVAD som induktions-och konsolideringsbehandling för vuxna med Ph+ ALL.,6 Denna studie visade att dessa tillvägagångssätt hade likvärdig effekt, men färre induktionsdöd förekom i den mindre intensiva armen. Detta stödde användningen av nonintensiv kemoterapi i kombination med en TKI. Förbehållet är dock att imatinib gavs 2 veckor på och 2 veckor i denna studie, vilket inte är det bästa sättet att kombinera kemoterapi med en TKI. Kontinuerlig snarare än intermittent TKI-administrering har visat sig vara ett mer effektivt sätt att leverera TKI i Ph+ ALL.,7
Vi på MD Anderson har flyttat från imatinib till den mer potenta andra generationens TKI dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) i kombination med hyper-CVAD.8 denna kombination ledde till ett fullständigt molekylärt svar (CMR) hos 65% av patienterna och en 5-årig OS-frekvens på 46%. En fransk studie av Rousselot och kollegor tog ett annat tillvägagångssätt hos patienter som inte var lämpliga för att få kemoterapi.Totalt 71 patienter fick dasatinib plus en kortikosteroid, följt av konsolideringsbehandling., Den fullständiga remissionsfrekvensen (CR) var 94%, femårsfri överlevnad (EFS) var 27% och FEMÅRSFREKVENSEN var 35%. Framväxten av t315i-mutationen var vanlig bland patienterna vid tidpunkten för återfall, vilket påverkade 63% av dessa patienter.
i Italien studerade Chiaretti och kollegor dasatinib som en del av en nonintensiv behandling hos fit-patienter med en medianålder på 42 år.10 patienter fick dasatinib och en kortikosteroid i 3 månader, och de som uppnådde en CMR fortsatte att få enbart dasatinib. Patienter som inte uppnådde en CMR fick mer intensiv kemoterapi och/eller ASCT., Studien visade att CMR-hastigheten var 19% Med den icke-intensiva metoden, med en 3-årig OS-hastighet för hela kohorten på 58%. Patienter som uppnådde CMR hade bättre resultat än de med mindre resultat (sjukdomsfri överlevnad på 75% respektive 44%). Dessutom drog en multivariat analys slutsatsen att CMR självständigt förutspådde resultatet.
dessa resultat tyder på att vi bör sträva efter behandlingsstrategier i Ph+ allt som förbättrar CMR-hastigheten och förhindrar att BCR-ABL1 t315i-mutationen kommer fram., Nyckeln till att förbättra CMR-hastigheten är med mer intensiva kemoterapiregimer som innehåller mer potenta TKIs. Nyckeln till att förhindra förvärv av denna mutation är att använda den potenta senare generation av BCR-ABL1-hämmare ponatinib (Iclusig, Ariad).
Ponatinib är överlägsen dasatinib, nilotinib (Tasigna, Novartis), och imatinib i att hämma BCR-ABL1 genprodukt, så vi kombinerade ponatinib med hyper-CVAD för vår nästa undersökning.11 i början av studien använde vi 45 mg per dag ponatinib., Men efter 2 vaskulära händelser inträffade bland de första 30 patienterna ändrade vi studien och reducerade ponatinibdosen till 45 mg per dag under de första 2 veckorna, följt av 30 mg per dag tills CMR uppnåddes och följdes sedan av 15 mg per dag på obestämd tid. Vi har behandlat nästan 60 patienter (medianålder, 54 år) med denna regim och har producerat en CMR-hastighet på 79% och en 3-års överlevnad på 80%, resultat som är överlägsen alla andra tidigare rapporter i Ph+ ALL., Vidare, när vi utförde en analys vid 4 månader efter ASCT, observerade vi inte en skillnad till förmån för transplantation. Detta tyder på att ASCT kanske inte nödvändigt hos patienter som behandlas med intensiv cytostatika plus ponatinib. I synnerhet såg vi inga ytterligare vaskulära händelser efter att vi modifierat vår behandling för att minska dosen av ponatinib.
med Hjälp av data från vår institution på hyper-CVAD plus dasatinib eller ponatinib, vi har utfört en benägenhet betyg analys av dessa två fas 2 prövningar i syfte att jämföra den relativa effekten av var och en av dessa regimer.,I en matchad population var den ponatinibinnehållande regimen associerad med en signifikant förbättring av 3-års överlevnad jämfört med den dasatinibinnehållande regimen (83% respektive 61%). Denna förbättring drevs sannolikt av de djupare molekylära svaren som uppnåddes med ponatinib.
värdet av intensiv kemoterapi
vi på MD Anderson tar tillvägagångssättet för intensiv kemoterapi plus ponatinib, medan Chiaretti och andra använder nonintensiv kemoterapi plus en TKI., CR-hastigheten med båda tillvägagångssätten är likartad, vid nästan 100%, men CMR-hastigheten är ungefär 80% med vår behandling, jämfört med endast 20% med nonintensiv behandling. I synnerhet är CMR ett viktigt terapeutiskt resultat, och vår grupp rapporterade nyligen om dess prognostiska inverkan på Ph+ ALL.13 i denna analys av patienter med Ph + alla som inte genomgick ASCT i första remission var uppnåendet av CMR med 3 månader den enda faktorn i samband med OS. Den 4-åriga OS-frekvensen för patienter som uppnådde CMR var 66%, och effekten av CMR var oberoende av den mottagna TKI.,
baserat på dessa fynd tror vi att ASCT inte krävs i första remission för patienter som uppnår en CMR och som fortsätter på obestämd TKI-behandling. Med hjälp av detta riskanpassade tillvägagångssätt kan vi utföra mycket färre av dessa procedurer och därmed spara många patienter den associerade sjukligheten och dödligheten hos ASCT. Den starka föreningen av djupare molekylära svar med resultat i Ph + alla belyser vikten av att välja en regim med bästa chans att inducera en tidig CMR., Användningen av intensiv kemoterapi i kombination med en senare generation TKI resulterar i högre CMR-nivåer än mindre intensiva regimer, och därför använder vi detta tillvägagångssätt för alla patienter med Ph+ alla som är lämpliga för intensiv behandling.
nya tillvägagångssätt
naturligtvis hoppas vi att en dag eliminera behovet av intensiv kemoterapi utan att äventyra effekten. Ett medel som kan visa sig vara effektivt i detta avseende är blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab är en bispecific T-cell engager som mål CD19 på leukemiska blaster., Det har godkänts för användning i recidiverande eller refraktära pH-negativa alla. Läkemedlet har också testats i inställningen av återfall eller eldfast Ph+ ALL. I en studie på 45 patienter var svarsfrekvensen 36%, och 88% av respondenterna uppnådde minimal kvarvarande sjukdomsnegativitet.Nästa steg i forskningen bör vara att undersöka detta medel i kombination med ponatinib som förstahandsbehandling för Ph+ ALL.
Sammanfattningsvis tror vi att en kombination av intensiv kemoterapi och en TKI är nödvändig för att passa patienter med Ph+ ALL., TKI ska administreras tidigt, samtidigt med kemoterapi och på obestämd tid, snarare än att starta sent eller så småningom stoppa TKI-behandlingen. Baserat på de data som finns tillgängliga idag är ponatinib ett mycket effektivt medel för Ph + ALL, som kan uppnå en CR-hastighet på 100% och en CMR-hastighet på 79% i kombination med intensiv kemoterapi. Vi anser att ASCT bör reserveras för patienter i första remission som inte har uppnått en CMR vid 3 månader eller senare., Användningen av intensiv kemoterapi plus en TKI möjliggör uppnåendet av högsta möjliga CMR-hastighet och minimerar därför behovet av ASCT. I framtiden hoppas vi så småningom bli av med behovet av intensiv kemoterapi genom att använda en kombination av en TKI plus ett nytt medel som blinatumomab eller en annan ny monoklonal antikropp (t.ex. inotuzumab ozogamicin).
1. Gleissner B, Gökbuget N, Bartram CR, et al; tyska multicenterstudier av Vuxen akut lymfoblastisk leukemi studiegrupp., Ledande prognostisk relevans av BCR-ABL translokation hos vuxna akut B-lineage lymfoblastisk leukemi: en prospektiv studie av den tyska multicenter-försöksgruppen och bekräftad polymeraskedjereaktionsanalys. Blod. 2002;99(5):1536-1543.
3. Daver N, Thomas D, Ravandi F, et al. Slutrapport av en fas II-studie av imatinibmesylat med hyper-CVAD för frontlinjen behandling av vuxna patienter med Philadelphia kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi. Hematologica. 2015;100(5):653-661.
4. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura jag, et al, Japan Vuxen Leukemi Study Group., Hög fullständig remission och lovande resultat genom kombination av imatinib och kemoterapi för nydiagnostiserad BCR-ABL-positiv akut lymfoblastisk leukemi: en fas II-studie av Japan vuxen leukemi studiegrupp. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466.
5. Fielding AK, Rowe JM, Buck G, et al. Ukallxii / ECOG2993: tillägg av imatinib till en standardbehandlingsregim förbättrar långsiktiga resultat i Philadelphia positiv akut lymfoblastisk leukemi. Blod. 2014;123(6):843-850.
6., Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al; Gruppen för Forskning om Vuxna Akut Lymfatisk Leukemi (GRAALL). Randomiserad studie av kemoterapi med reducerad intensitet i kombination med imatinib hos vuxna med Ph-positiv akut lymfoblastisk leukemi. Blod. 2015;125(24):3711-3719.
7. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Alternerande kontra samtidiga scheman för imatinib och kemoterapi som frontlinjebehandling för Philadelphia-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL). Blod. 2006;108(5):1469-1477.
8. Ravandi F, O ’ Brien SM, Cortes JE, et al., Långtidsuppföljning av en fas 2-studie av kemoterapi plus dasatinib för initial behandling av patienter med Philadelphiakromosompositiv akut lymfoblastisk leukemi. Cancer. 2015;121(23):4158-4164.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al., Europeiska arbetsgruppen för ALLA Vuxna (EWALL) grupp. Dasatinib och lågintensiv kemoterapi hos äldre patienter med Philadelphia kromosom-positiv alla. Blod. 2016;128(6):774-782.
10. Chiaretti S, Vitale-A, Elias L, et al., Multicenter total terapi gimema Lal 1509 protokoll för de novo vuxna Ph akut lymfoblastisk leukemi (alla) patienter. Uppdaterade resultat och raffinerad genetisk baserad prognostisk stratifiering . Blod. 2015;126(23)(suppl).
11. Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombination av hyper – CVAD med ponatinib som förstahandsbehandling för patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfoblastisk leukemi: en singelcenterstudie, fas 2. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
12. Sasaki K, Jabbour EJ, Ravandi F, et al., Hyper-cvad plus ponatinib kontra hyper-cvad plus dasatinib som frontlinjebehandling för patienter med Philadelphia kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi: en benägenhet score analys . doi:10.1002/cncr.30231.
13. Kort NJ, Jabbour E, Sasaki K, et al. Inverkan av fullständigt molekylärt svar på överlevnad hos patienter med Philadelphia kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi. Blod. 2016;128(4):504-507.
14. Martinelli G, Dombret H, Chevallier P, et al., Fullständigt molekylärt och hematologiskt svar hos vuxna patienter med recidiv / refraktär (r/R) Philadelphia kromosompositiv B-prekursor akut lymfoblastisk leukemi (ALL) efter behandling med blinatumomab: resultat från en multicenterstudie av fas 2 med en arm (ALCANTARA) . Blod. 2015;126(23)(suppl).
intensiv behandling är inte nödvändigt, åtminstone i induktion
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, är en biträdande professor i Institutionen för cellulär Bio-teknik och hematologi vid Sapienza University i Rom, Italien.,
Ph + ALL är en klinisk enhet som kännetecknas av närvaron av T(9;22) (q34;q11) translokation, vilket skapar BCR-ABL1-transkriptet. Detta transkript, som erkändes av Nowell och kollegor tillbaka på 1960-talet, är patognomonisk av både kronisk myeloid leukemi och Ph+ ALL. Faktum är att erkännandet och orsakssambandet hos detta transkript har lett till generering av molekyler riktade mot ABL1-kinaset.
tidigare betraktades Ph+ ALL som all undergrupp med den värsta prognosen. Kemoterapi var ineffektiv i de flesta fall om inte följt av ASCT.,1 prognosen har förändrats drastiskt sedan införande av TKIs, nu i sin tredje generation, som leder till komplett hematologisk remission (CHR) i praktiskt taget alla fall och har förbättrat både OS-och sjukdomsfri överlevnad (DFS). Som ett resultat, OS och DFS i Ph+ alla är nu liknar de andra alla undertyper—och bättre hos äldre—och snart kan även bli överlägsen i alla åldrar.
mot bakgrund av vad vi nu vet söker vi svaren på 3 stora frågor: (1) behöver vi verkligen intensifierad behandling, åtminstone vid induktion?, (2) är intensifierad behandling det enda sättet att ytterligare öka minimal restsjukdom clearance? och (3) behöver alla patienter ASCT?
behandlingsregimer baserade på icke-intensiva Induktionsbehandlingar
incidensen av Ph+ ALL ökar med åldern, med mer än 50% av fallen upptäcks efter det femte decenniet av livet.2,3 detta har viktiga kliniska konsekvenser eftersom äldre patienter vanligtvis har flera comorbiditeter och därför inte anses lämpliga för intensiv behandling., Av denna anledning, Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA grupp) genomförde en studie (GIMEMA LAL 0201-B) hos äldre patienter med hjälp av en induktiv strategi som bygger på imatinib. Patienterna fick kortikosteroider för profylax av komplikationer i centrala nervsystemet (CNS), men fick inte systemisk kemoterapi. Alla 29 patienter (medianålder, 69 år; intervall, 61-83 år) som ingick i studien uppnådde en CHR, och en molekylär remission dokumenterades hos ytterligare 1 patient., Även om denna studie inte behandlade behandling efter remission på grund av patientens ålder, representerade den det första beviset på principen om effekten av en induktionsbehandling som inte inkluderade systemisk kemoterapi.4
gimema LAL 0904-studien var en naturlig förlängning av 0201-B-studien som inkluderade yngre patienter (N = 49; medianålder, 45, 9 år; intervall, 16, 9-59, 7 år). Samma induktionsstrategi tillämpades, följt av en konsolideringscykel med högdos cytarabin plus mitoxantron (HAM) och, om möjligt, allogen eller autolog SCT., Liknande resultat erhölls, med en CHR-hastighet på 96% efter induktion med enbart imatinib och 100% efter skinka. Det femåriga operativsystemet var 48,8% och det femåriga DFS var 45,8%. dessa representerar de bästa överlevnadsgraden hittills rapporterat5 utom de som rapporterades vid 2 år med den tredje generationen TKI ponatinib.6
GIMEMA Lal 1205 tog ett liknande tillvägagångssätt, även om det använde andra generationens TKI dasatinib, en mer potent TKI som har begränsningen att vara ineffektiv mot gatekeeper t315i-mutationen.7 alla patienter i denna studie (n = 55; medianålder, 53.,6 år, ingen övre åldersgräns) uppnådde en CHR vid induktion. Dessutom sjönk BCR-ABL1-nivån under 10-3 i 22,7% av fallen.
slutligen använde GIMEMA Lal 1509 även dasatinib följt av kemoterapi (manuskript som förberedelse). I denna studie uppnådde 58 av 60 (97%) patienter en CHR i slutet av induktionen, DFS var 58,3% och OS var 49% vid 30 månader, och en CMR (dvs BCR/ABL1/ABL1=0) erhölls i 19% av fallen.
andra grupper har gett liknande resultat., Den Programa Español de Tratamiento sv Hematología (PETHEMA) Ph-08 rättegången,8 som var baserad på en mindre intensiv kemoterapi regim och en ökad dos av imatinib, ledde till CHR priser på 100% bland de 29 patienter inskrivna (medelvärde ålder, 42 år), en CMR-ämnen i 39% av fallen, och förbättrad 2-år EFS jämfört med historiska kontroller (67% vs 37% respektive).
den europeiska arbetsgruppen för vuxna all (EWALL) studie nyligen använt mindre intensiv kemoterapi plus imatinib hos äldre patienter (n=71; medianålder 69 år).,9 CHR-frekvensen i denna studie var 96%, totalt 20% av patienterna uppnådde en CMR vid induktion och den 5-åriga OS-frekvensen var 36%.
slutligen beskrevs en formell jämförelse nyligen av gruppen för forskning om vuxen akut lymfoblastisk leukemi (GRAALL).Författarna jämförde resultaten från 268 patienter som behandlades antingen med kemoterapi med reducerad intensitet plus imatinib eller med standardregimen imatinib / hyper-CVAD, och visade att CHR-frekvensen var signifikant bättre hos patienter som fick deintensifierad behandling (98% mot 91%)., Molekylära svar var jämförbara i båda armarna, och en trend mot liten överlägsenhet som inte var statistiskt signifikant observerades i 5-åriga OS (48,3% vs 43,0%) och EFS (42,2% vs 32,1%).,
tillsammans leder dessa resultat till 3 viktiga slutsatser: (1) praktiskt taget alla patienter kan uppnå en CHR vid induktion; (2) i vissa fall, beroende på styrkan hos den använda TKI, kan en stor molekylär remission och/eller CMR uppnås, vilket pekar på rollen som icke-intensiva tillvägagångssätt för att inducera och upprätthålla molekylära svar; och (3) i alla de ovan beskrivna försöken noterades inga eller mycket få dödsfall i induktion jämfört med historiska kontroller. (Det fanns inga dödsfall i GIMEMA prövningar eller PETHEMA Ph-08 rättegång, och bara 1 dödsfall inträffade i GRAALL studie.,) Detta visar att en nonintensiv strategi har fördelen att man undviker toxicitet, vilket alla studier har rapporterat med mer intensiv behandling.
pågående och framtida försök
Ponatinib, den experimentella tredje generationens pan-TKI som är aktiv mot gatekeeper t315i-mutationen, ger för närvarande imponerande resultat. Forskare vid MD Anderson Cancer Center publicerade nyligen resultaten av en studie baserad på kombinationen av ponatinib och hyper-CVAD-regimen.,6 av de 37 inskrivna patienterna (en av dem var redan i CR vid tidpunkten för inskrivning), alla uppnådde en CR—med 26% uppnå en CMR vid induktion. De tvååriga EFS och OS på 81% respektive 80,4% är mycket uppmuntrande. 6 dödsfall relaterade till toxicitet registrerades dock bland patienter som hade ett CR.
i enlighet med gimema-strategin Slutför vi för närvarande en studie för äldre patienter eller de som är olämpliga att genomgå intensiv behandling (GIMEMA Lal 1811)., Denna behandling bygger på induktion med ponatinib (45 mg) och kortikosteroider för CNS-profylax, följt av ponatinib fram till progression eller tills en allvarlig negativ händelse registreras. Även om preliminära data verkar extremt lovande, är studien fortfarande inskrivna patienter vid presstid.
en patient behandlas här vid Sapienza University, en 85-årig kvinna som diagnostiserades med Ph + ALL I februari 2016 och uppnådde en CMR vid dag 22 av behandlingen., Vi avbröt tillfälligt behandlingen med ponatinib på grund av en episod av högt blodtryck och återupptog läkemedlet 2 veckor senare med en reducerad dos på 30 mg. Vid 6 månader från diagnosen är hennes kliniska status utmärkt och hon har en beständig CMR. Detta fynd förstärker uppfattningen att icke-förstärkt behandling är minst lika effektiv som intensifierad behandling, utan att producera dosbegränsande toxicitet.,
slutsats
Sammanfattningsvis, även om konsolideringsbehandlingens roll med ASCT fortfarande representerar det bästa läkande alternativet, åtminstone för tillfället, visar uppgifterna härmed tydligt att en kemoterapifri induktion eller en icke-ändrad behandling ger de bästa övergripande resultaten. Slutligen kommer införandet av nya immunoterapeutiska medel, såsom blinatumomab, sannolikt att ytterligare förbättra resultatet av dessa patienter, och kan möjliggöra undvikande av ASCT i en del av fallen.
1. Pullarkat V, slovakiska ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR., Inverkan av cytogenetik på resultatet av vuxen akut lymfoblastisk leukemi: resultat av Southwest Oncology Group 9400 studie. Blod. 2008;111(5):2563-2572.
3. Chiaretti s, Vitale a, Cazzaniga g, et al. Clinico-biologiska egenskaper hos 5202 patienter med akut lymfoblastisk leukemi inskrivna i de italienska AIEOP-och GIMEMA-protokollen och stratifierade i ålderskohorter. Hematologica. 2013;98(11):1702-1710.
4. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al., Imatinib plus steroider leder kompletta remissioner och längre överlevnad i äldre philadelphiakromosom-positiva patienter med akut lymfatisk leukemi utan ytterligare kemoterapi: resultat av Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B-protokollet. Blod. 2007;109(9):3676-3678.
5. Chiaretti S, Vitale-A, Vignetti M, et al. Ett sekventiellt tillvägagångssätt med imatinib, kemoterapi och transplantation för vuxen Ph+ akut lymfoblastisk leukemi. Slutliga resultat av gimema Lal 0904-studien . Hematologica. haematol.2016.144535.
6., Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombination av hyper – CVAD med ponatinib som förstahandsbehandling för patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfoblastisk leukemi: en singelcenterstudie, fas 2. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
7. Foà R, Vitale-A, Vignetti M, et al, GIMEMA Akut Leukemi arbetsgruppen. Dasatinib som första linjens behandling för vuxna patienter med Philadelphia kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi. Blod. 2011;118(25):6521-6528.
8., Ribera JM, Oriol a, González m, et al; spanska Hematologibehandlingsprogram; spanska hemopoietiska Transplantationsgruppgrupper. Samtidig intensiv kemoterapi och imatinib före och efter stamcellstransplantation vid nydiagnostiserad Philadelphia kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi. Resultat av cstibes02-rättegången. Hematologisk. 2010;95(1):87-95.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al., Europeiska arbetsgruppen för alla Vuxna (EWALL) grupp. Dasatinib och lågintensiv kemoterapi hos äldre patienter med Philadelphia kromosom-positiv alla. Blod., 2016;128(6):774-782.
10. Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al; Gruppen för Forskning om Vuxna Akut Lymfatisk Leukemi (GRAALL). Randomiserad studie av kemoterapi med reducerad intensitet i kombination med imatinib hos vuxna med Ph-positiv akut lymfoblastisk leukemi. Blod. 2015;125(24):3711-3719.