denna artikel är den andra av en 2-del serie om cancer virologi. En introduktion till de smittsamma orsakerna till cancer finns här.
humana tumörvirus står för uppskattningsvis 12% till 20% av cancers över hela världen. Virus kan leda till cancer genom att associera med värdproteiner, prolifererande när det mänskliga immunsystemet försvagas, och kapning prolifererande mänskliga celler. Jämfört med andra virus är mänskliga tumörvirus ovanliga eftersom de infekterar, men dödar inte, deras värdceller., Detta gör det möjligt för mänskliga tumörvirus att etablera ihållande infektioner.
Epstein-Barr-Virus: Burkitts lymfom, Hodgkins sjukdom och nasofaryngealt karcinom
eftersom humana tumörvirus ibland beror på försvagad värdimmunitet, miljöfaktorer och värdcellmutationer, kan en typ av virus orsaka olika typer av cancer. EBV är till exempel associerat med Burkitts lymfom, nasofaryngealt karcinom och vissa former av Hodgkins sjukdom., EBV kan lätt infektera och förändra den genetiska koden för humana B-celler och kan predisponera immunosuppresserade patienter till maligna tumörer.
dess tidiga upptäckt (1964) och monoklonalt genom gjorde Epstein-Barr-virus (EBV) till ett av de bästa studerade exemplen på ett cancerframkallande virus. Burkitts lymfom orsakas av överuttryck av MYC-genen, som kodar för en transkriptionsfaktor som modulerar gener relaterade till cellcykelprogression, apoptos och cellulär transformation. Infektion med EBV kan leda till en myc-mutation som gör det möjligt för mänskliga B-celler att föröka sig på obestämd tid., Beroende på scenen av B-cellutveckling under EBV-infektion kan EBV-infektion också leda till olika former av Burkitts lymfom. Nya insikter tyder på att utvecklingen av Burkitts lymfom kan vara polymikrobiell i naturen. Till exempel var barn med nyligen infektion av malariaorsakande Plasmodium falciparum mer benägna att utveckla Burkitts lymfom.
hos patienter med Hodgkins sjukdom kan EBV direkt utlösa tumorigenes, särskilt genom konstitutivt uttryck av MYC., Föreningen av EBV med Hodgkins sjukdom är multifaktoriell och innehåller faktorer som bosättningsland, histologisk subtyp, kön, etnicitet och ålder.
slutligen kan EBV orsaka nasofaryngealt karcinom, vilket kan vara ett resultat av virusets latens i nasofaryngeala epitelceller. De genetiska mutationer som orsakas av EBV-infektion beror på virustypen och stammen, men rökning har associerats med nasofaryngealt karcinom och eventuellt leder till EBV-reaktivering.
patologer har kunnat utnyttja de senaste framstegen inom viral onkologi för att visualisera cancer under mikroskopet., Dubbel märkning av maligna celler, som i Figur 1, visar samuttryck av Epstein-Barr-virus tidiga RNAs (brunaktig svart i färg) och latent membranprotein 1 (LMP1; röd i färg). LMP1 är en väletablerad surrogatmarkör för EBV, och ses i Figur 1 (höger) via immunohistokemi färgning av EBV infekterade celler.
humant papillomavirus 16 och 18: Cervical Carcinoma, Anal Carcinoma, orofaryngeal Carcinoma, Penile Carcinoma
humant papillomavirus (HPV) är det vanligaste sexuellt överförbara viruset i världen, och är närvarande i upp till 79 miljoner amerikaner. HPV-genomet är uppdelat i tre regioner: den icke-kodande uppströmsregulatoriska regionen; den ”tidiga” regionen, involverad i virusreplikation och onkogenes; och den ”sena” regionen, som kodar för strukturella proteiner för viral kapsiden., När HPV-genomet integreras i mänskliga kromosomer stör det en öppen läsram och orsakar överuttryck av två virala onkogener. Dessa onkogener minska uttrycket av tumörsuppressor protein p53 (även känd som” väktare av genomet”) och dysregulerande retinoblastom protein (pRB), som så småningom kan leda till cancer.
i länder med tillgängliga förebyggande hälso-och sjukvårdstjänster har det skett en kraftig nedgång (cirka 70% från 1955 till 1992) i dödlighet orsakad av livmoderhalscancer., Detta beror på utveckling och utbredd acceptans av cervikal cancerscreening (Pap-test). Vidare är HPV-vaccinationen nu tillgänglig för individer upp till 45 år, vilket förhindrar cirka 70-80% av cancerfallen.Kaposis sarkom-associerat Herpesvirus: Kaposis sarkom, primärt Effusionslymfom, multicentrisk Castlemans sjukdom
Kaposis sarkom är den vanligaste cancer i obehandlade individer med HIV-positiv status. Kaposis sarkomassocierat herpesvirus är också känt som herpesvirus-8 (HHV-8)., KSHV infekterar endotelceller och modulerar vägar som styr cellproliferation, genuttryck och metabolism. KSHV kan selektivt aktivera och undertrycka sina lytiska replikationscykler under saminfektioner med andra mikrober genom att känna av resurser och cellulära förhållanden. I Figur 2 (vänster) kan man visualisera Kaposi sarkom, orsakad av KSHV, på lungorna hos en patient med AIDS. Infektion med flera virus är sannolikt synergistisk, en viktig faktor för immunkompromiserade individer eftersom de är mer benägna att utveckla infektioner.,
Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus: Hepatocellular Carcinoma
Hepatitis B virus (HBV) is an enveloped DNA hepadnavirus that can cause hepatocellular carcinoma (HCC). HCC is the third leading cause of cancer deaths worldwide., HBV kan integrera sig i det mänskliga genomet och replikera i leverceller, vilket direkt ökar cancerframkallande aktivitet genom flera signalvägar i levern. Hepatit B ytantigen (HBsAg), en populär markör för medicinsk diagnos av aktiv hepatit B, ackumuleras inom endoplasmatisk retikulum inducerande oxidativ stress för att orsaka leverskador. HBsAg ökar också cellmotiliteten och minskar apoptos.,
minst två virala proteiner (inklusive HBV X-protein och hepatit B-ytantigen) och flera humana mRNAs (såsom miR-122) har kopplats till hepatocellulärt karcinom. HBV X-protein finns vid höga cytosoliska koncentrationer i HBV-infekterade hepatocyter. HBV X-protein har en komplex roll i hepatocellulärt karcinom. Det har visat sig minska apoptos inducerad av flera cellmediatorer, såsom p53, Fas, TNF och TGF-beta, men det har också visat sig öka apoptos genom att främja produktionen av reaktiva syrearter (ROS) som skadar hepatocyter.,
hepatit C-virus (HCV), ett RNA-virus, är den vanligaste orsaken till hepatocellulärt karcinom. Liksom hepatit B-viruset har HCV en multifaktoriell roll i utvecklingen av levercancer. Till exempel kan HCV aktivera vägar som leder till leverfibros, påverka apoptos och cellulär överlevnad, interagera med immunceller och påverka metaboliska processer. I motsats till HBV kan HCV inte integreras i det mänskliga genomet. Progressionen av HCV kan ta upp till 20 till 40 år och involverar progressiv leverfibros genom irreversibla genetiska och epigenetiska förändringar., Den maligna omvandlingen av leverceller i HCC involverar en mängd olika vägar, och kan orsaka mutationer av gener som p53, PIKCA och beta-catenin. Levercancerrisken verkar vara beroende av viral genotyp, och HCV genotyp 3, 25, 26 och 27 är mer cancerframkallande.
Human vuxen T-cell leukemi Virus typ 1 (HTLV-1): T-cell leukemi
HTLV-1 är en retroviral infektion som påverkar vita blodkroppar som kallas T-celler., Även om HTLV-1-infektion sällan orsakar allvarlig sjukdom, kan det leda till vuxen T-cell leukemi hos 2-5% av infekterade individer eller HTLV-1-associerade muskelstörningar hos 0,25-2% av infekterade personer. Trots föreningen av HTLV-1 med cancer är dess cancerframkallande mekanismer dåligt förstådda på grund av svårigheter att sprida detta virus i vävnadskultur. T-celler som är infekterade med HTLV-1 kan dock genomgå genetiska och epigenetiska förändringar. Dessutom kan Gag polyprotein vara en viktig aktör eftersom den är ansvarig för montering och frisättning av viruspartiklar., I Figur 3 (höger) är HTLV-1 synlig via kryogen transmissionselektronmikroskopi. Genom kryogen TEM kan den gitterliknande strukturen hos Gag-proteiner studeras och jämföras med andra Retrovirus (såsom HIV).
Merkel Cell Polyomavirus: Merkel Cell Carcinoma
Den slutliga virus kopplat till mänskliga cancer är Merkel cell polyomavirus (MCV)., En sällsynt hudcancer, Merkel cell carcinoma (MCC) var den första mänskliga cancer att förknippas med ett polyomavirus. Hittills är det det enda polyomaviruset med en robust samling vetenskapliga bevis som stöder dess klassificering som orsakssamband till en mänsklig malignitet. MCC anses vara en neuroendokrin cancer som vanligen förekommer hos Sol exponerade individer med försvagat immunsystem (till exempel hos äldre). Vissa subtyper av MCV är invånare i hudmikrobiomen, men studier av MCV viral livscykel förblir ofullständiga.
Ytterligare läsning
Vit Martyn K et al. (2014)., Virus och mänskliga cancerformer: en lång väg för upptäckt av molekylära paradigmer.
Schlom och Profil (2018). Vacciner som en integrerad del av Cancer immunterapi.