för KLINISK FARMAKOLOGI
verkningsmekanism
EMLA Kräm (lidokain 2,5% och prilocaine 2.5%), appliceras på intakt hud underocclusive dressing, ger huden smärtlindring av utsläpp av lidokain och prilocaine från cream i theepidermal och dermal skikt av huden och genom ackumulering av lidokain och prilocaine i närheten ofdermal smärtreceptorer och nervändar. Lidokain och prilokain är amid-typ lokalbedövningsmedel., Bothlidokain och prilokain stabiliserar neuronala membran genom att hämma de joniska flöden som krävs för initieringenoch ledning av impulser, vilket därigenom påverkar lokalbedövningsverkan.
uppkomsten, djupet och varaktigheten av dermal analgesi på intakt hud som tillhandahålls av EMLA Cream beror främst på appliceringens varaktighet. För att ge tillräcklig analgesi för kliniska procedurer såsom intravenöskateterplacering och venipunktur bör EMLA-kräm appliceras under ett ocklusivt förband i minst 1 timme., För att ge huden smärtlindring för kliniska förfaranden såsom split hudtransplantation skörd, EMLA Creamshould tillämpas under ocklusionsförband i minst 2 timmar. Tillfredsställande dermal analgesi uppnås 1 timmerafter applicering, når maximalt vid 2 till 3 timmar och kvarstår i 1 till 2 timmar efter borttagning. Absorption frånkönslimhinnan är snabbare och starttiden är kortare (5 till 10 minuter) än efter applicering på intakt hud.,Efter en 5 till 10 minuters applicering av EMLA-kräm till kvinnlig genital slemhinna, den genomsnittliga varaktigheten av effektivaalgesi till en argonlaserstimulans (som gav en skarp, prickande smärta) var 15 till 20 minuter (individvariationer inom intervallet 5 till 45 minuter).
Dermal applicering av EMLA Cream kan orsaka en övergående, lokal blanchering följt av en övergående, lokal rodnad eller erytem.
farmakokinetik
EMLA Cream är en eutektisk blandning av lidokain 2.5% och prilocaine 2.5% formulerad som anoil i vattenemulsion., I denna eutektiska blandning är båda anestetikerna flytande vid rumstemperatur (se beskrivning) och penetrationen och efterföljande systemisk absorption av både prilokain och lidokain förstärks över det som skulle ses om varje komponent i kristallin form applicerades separat som en 2.5% topisk kräm.
Absorption
mängden lidokain och prilokain som absorberas systemiskt från EMLA-kräm är direktrelaterat till både appliceringstiden och till det område över vilket det appliceras. I två farmakokinetikstudier, 60 g EMLA Cream (1,5 g lidokain och 1.,5 g prilokain) applicerades på 400 cm2 intakt hud på den laterala låret och täcktes sedan av ett ocklusivt förband. Försökspersonerna randomiserades sedan så att hälften av försökspersonerna hade det ocklusiva förbandet och resterande grädde avlägsnat efter 3 timmar, medan resten lämnade klädseln på plats i 24 timmar. Resultaten från dessa studier sammanfattas nedan.,
tabell 1: Absorption av lidokain och prilokain från EMLA Cream: normala frivilliga (N=16)
När 60 g EMLA Cream applicerades över 400 cm2 i 24 timmar är toppblodnivåerna av lidokain ungefär 1/20 den systemiska toxiska nivån. På samma sätt är den maximala prilokainnivån ca 1/36 den toxikala nivån. I en farmakokinetisk studie applicerades EMLA Cream på penisskinn hos 20 vuxna manliga patienter i dosöverföring från 0, 5 g till 3, 3 G i 15 minuter. Plasmakoncentrationer av lidokain och prilokain efter EMLACream ansökan i denna studie var konsekvent låg (2.,5 till 16 ng/mL för lidokain och 2,5 till 7 ng / mL förprilokain). Appliceringen av EMLA-kräm på bruten eller inflammerad hud, eller till 2,000 cm2 eller mer av huden där båda anestetikerna absorberas, kan resultera i högre plasmanivåer som hos mottagliga individer kan ge ett systemiskt farmakologiskt svar.
absorptionen av EMLA-kräm applicerad på genitala slemhinnor studerades i två öppna kliniker. Tjugonio patienter fick 10 g EMLA-kräm applicerad i 10 till 60 minuter i vaginala fornices.,Plasma koncentrationen av lidokain och prilocaine följande EMLA Kräm tillämpningen i dessa studier rangedfrom 148 641 ng/mL för lidokain och 40 346 ng/mL för prilocaine och tid för att nå maximumconcentration (tmax) varierade från 21 till 125 minuter för lidokain och från 21 till 95 minuter för prilocaine.Dessa nivåer ligger långt under de koncentrationer som förväntas ge upphov till systemisk toxicitet (cirka 5000ng/mL för lidokain och prilokain).,
Distribution
den större distributionsvolymen för prilokain ger de lägre plasmakoncentrationerna av prilokain som observerats när lika stora mängder prilokain och lidokain administreras. Vid koncentrationer som framställs genom applicering av ofEMLA Cream är lidokain cirka 70% bundet till plasmaproteiner, främst alfa-1-syra glycoprotein.At mycket högre plasmakoncentrationer (1 till 4 µg/mL fri bas) plasmaproteinbindningen av lidokain ärkoncentrationsberoende. Prilokain är 55% bundet till plasmaproteiner., Både lidokain och prilokain korsarplacental och blodhjärnbarriär, förmodligen genom passiv diffusion.
Metabolism
det är inte känt om lidokain eller prilokain metaboliseras i huden. Lidokain är metabolizedrapidly i levern till ett antal metaboliter inklusive monoethylglycinexylidide (MEGX) andglycinexylidide (GX), som båda har farmakologisk aktivitet liknande, men mindre kraftfulla än att oflidocaine. Metaboliten, 2,6-xylidin, har okänd farmakologisk aktivitet., Efter intravenös administrering varierar MEGX-och GX-koncentrationerna i serum från 11 till 36% respektive från 5 till 11% av lidokainkoncentrationerna. Prilokain metaboliseras i både lever och njurar genom amidaser till olikametaboliter inklusive Orto-toluidin och N-n-propylalanin. Det metaboliseras inte av plasmaesteraser. Teorto-toluidinmetaboliten har visat sig vara cancerframkallande i flera djurmodeller(se avsnittet om karcinogenes i försiktighetsåtgärder)., Dessutom kan Orto-toluidin producera methemoglobinemi följandesystemiska doser av prilokain som approximerar 8 mg / kg (se biverkningar). Mycket unga patienter, patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist och patienter som tar oxiderande läkemedel såsomantimalarials och sulfonamider är mer mottagliga för methemoglobinemi(se methemoglobinemi underavsnitt av försiktighetsåtgärder).
Elimination
den terminala halveringstiden för elimination av lidokain från plasma efter iv-administrering är cirka 65 till 150 minuter (medelvärde 110, ±24 SD, n=13)., Mer än 98% av en absorberad dos av lidokainkan återvinnas i urinen som metaboliter eller moderläkemedel. Systemiskt clearance är 10-20 mL / min / kg (medelvärde 13, ±3 SD, n=13). Halveringstiden för elimination av prilokain är cirka 10 till 150 minuter (medelvärde 70,±48 SD, n=13). Systemiskt clearance är 18-64 mL / min / kg (medelvärde 38, ±15 SD, n=13). Under intravenösa studier var halveringstiden för elimination av lidokain statistiskt signifikant längre hos äldre patienter (2, 5 timmar)än hos yngre patienter (1, 5 timmar)., Inga studier finns tillgängliga på den intravenösa farmakokinetiken för prilocainein äldre patienter.
Pediatrik
vissa farmakokinetiska (PK) data finns tillgängliga hos spädbarn (1 månad till <2 år) och barn (2TO <12 år). En PK-studie genomfördes på 9 fullgångna nyfödda (medelålder: 7 dagar och medel gestationsålder: 38, 8 veckor)., Studieresultaten visar att nyfödda hade jämförbara plasmalidokain-och prilokainkoncentrationer och blodmethemoglobinkoncentrationer som de som hittades i tidigare pediatriska PK-studier ochkliniska studier. Det fanns en tendens till en ökning av methemoglobinbildning. På grund av analysbegränsningar och mycket liten mängd blod som kunde samlas in från nyfödda, fann man dock stora variationer i ovanstående koncentrationer.
särskilda populationer
inga specifika PK-studier har utförts. Halveringstiden kan ökas vid hjärt-ellerhepatisk dysfunktion., Prilokains halveringstid kan också ökas vid lever-eller njurdysfunktion eftersom båda dessa organ är involverade i prilokainmetabolism.
kliniska studier
applicering av EMLA-kräm hos vuxna före IV-kanylering eller venpunktur studerades hos 200 patienter i fyra kliniska studier i Europa. Ansökan om minst 1 timme gav betydligt mer dermal analgesi änplacebo kräm eller etylklorid. EMLA Cream var jämförbar med subkutan lidokain, men var mindreeffektiv än intradermal lidokain., De flesta patienter fann EMLA Cream behandling att föredra framför lidocaineinfiltrering eller etylklorid spray.
EMLA Cream jämfördes med 0.5% lidokaininfiltration före hudtransplantation i en öppen labelstudy hos 80 vuxna patienter i England. Applicering av EMLA Cream i 2 till 5 timmar förutsatt dermal analgesiakomparabel med lidokaininfiltrering.
EMLA Cream application på barn studerades i sju icke-amerikanska studier(320 patienter) och en amerikansk studie (100 patienter)., I kontrollerade studier gav applicering av EMLA Cream i minst 1 timme med eller utan prekirurgisk behandling före införandet av nålen signifikant mer smärtreduktion än placebo. Hos barn under sju år var EMLA Cream mindre effektiv än hos äldre barn eller vuxna.
Emla Cream jämfördes med placebo vid laserbehandling av ansikts portvinfläckar hos 72 pediatriska patienter (i åldrarna 5 till 16). EMLA Cream var effektiv för att ge smärtlindring under laserbehandling.,
EMLA Cream alone jämfördes med EMLA Cream följt av lidokaininfiltrering och lidocaineinfiltrering ensam före kryoterapi för avlägsnande av manliga könsvårtor. Data från 121 patienterdemonstrerade att EMLA Cream inte var effektiv som ett enda anestesimedel för att hantera smärtan frånkirurgisk procedur., Administreringen av EMLA Cream före lidokaininfiltration gav signifikant lindring av obehag i samband med lokalbedövningsinfiltration och var sålunda effektiv vid den totala minskningen av smärtafrån proceduren endast när den användes i samband med lokalbedövningsinfiltration av lidokain.
Emla Cream studerades på 105 heltidsfödda (gestationsålder: 37 veckor) för blodprovstagning ochcirkumcisionsprocedurer., När man överväger användningen av EMLA-kräm hos nyfödda är de primära oroarnasystemisk absorption av de aktiva ingredienserna och den efterföljande bildningen av methemoglobin. I kliniska studier utförda på nyfödda rapporterades inte plasmanivåerna av lidokain, prilokain och methemoglobin inom ett intervall som förväntades orsaka kliniska symptom.
lokala dermala effekter associerade med EMLA Cream ansökan i dessa studier på intakt hud inkluderade blekhet, rodnad och ödem och var övergående till sin natur (se biverkningar).,
appliceringen av EMLA Cream på genitala slemhinnor för mindre, ytliga kirurgiska ingrepp (t.ex. avlägsnande av condylomata acuminata) studerades hos 80 patienter i en placebokontrollerad klinisk studie (60 patienter fick EMLA-kräm och 20 patienter fick placebo). EMLA Cream (5 till 10 g) applicerad mellan 1 och 75minuter före operationen, med en mediantid på 15 minuter, gav effektiv lokalbedövning för mindre kirurgiska ingrepp. Den största omfattningen av analgesi, mätt med VAS-poäng, uppnåddes efter5 till 15 minuters applikation., Tillämpningen av EMLA Cream på genitala slemhinnor som förbehandlingför lokalbedövningsmedel infiltration studerades i en dubbelblind, placebokontrollerad studie på 44 kvinnliga patienter (21patienter fick EMLA Cream och 23 patienter fick placebo) planerad för infiltration före en kirurgiskprocedur av den yttre vulva eller genital slemhinna. EMLA Cream applicerad på genitala slemhinnor för5 till 10 minuter resulterade i adekvat lokalbedövning för lokalbedövning injektion.,
individualisering av dosen
dosen av EMLA-kräm som ger effektiv analgesi beror påvaraktigheten av applikationen över det behandlade området.
alla farmakokinetiska och kliniska studier använde ett tjockt lager EMLA Cream (1 till 2 g/10 cm2). Varaktigheten av appliceringen före venpunktur var 1 timme. Varaktigheten av appliceringen innan du tog splittjocklek hudtransplantat var 2 timmar. En tunnare applikation har inte studerats och kan resultera i mindre komplettalgesi eller en kortare varaktighet av adekvat analgesi.,
den systemiska absorptionen av lidokain och prilokain är en bieffekt av den önskade lokala effekten. Mängden läkemedel som absorberas beror på ytarea och appliceringstid. De systemiska blodnivåerna beror påmängden absorberad och patientens storlek (vikt) och graden av systemisk läkemedelseliminering. Lång varaktighet av ansökan, stort behandlingsområde, små patienter eller nedsatt eliminering kan leda till höga blodnivåer. Desystemiska blodnivåerna är vanligtvis en liten fraktion (1/20 till 1/36) av blodnivåerna som producerar toxicitet.,Tabell 2 nedan ger maximala rekommenderade doser, applikationsområden och applikationstider för spädbarn ochbarn.,/td>
* dessa är allmänna riktlinjer för att undvika systemisk toxicitet vid applicering av EMLA-kräm till patienter med normal intakt hud och med normal njur-och leverfunktion.
* * För mer individualiserad beräkning av hur mycket lidokain och prilokain kan absorberas, kan läkare använda följande uppskattningar av lidokain och prilokainabsorption för barn och vuxna:
det uppskattade medelvärdet (±SD) absorption av lidokain är 0,045 (±0,016) mg/cm2/h.
det uppskattade medelvärdet (±SD) absorption av prilokain är 0,077 (±0,036) mg/cm2/h.,
en I. V. antiarytmisk dos av lidokain är 1 mg/kg (70 mg/70 kg) och ger en blodnivå på ca 1 µg / mL.Toxicitet kan förväntas vid blodnivåer över 5 µg / mL. Mindre behandlingsområden rekommenderas hos en försvagad patient, ett litet barn eller en patient med nedsatt eliminering. Att minska varaktigheten av appliceringen ärsannolikt att minska den analgetiska effekten.