i början av 2017 var patienter med inoperabel hepatocellulär karcinom (HCC) eller levercancer hungriga efter nya behandlingar: det hade varit ett decennium sedan det riktade läkemedlet Nexavar (sorafenib) godkändes av Food and Drug Administration (FDA). I slutet av året innehöll onkologernas verktygslåda ytterligare två läkemedel som kunde användas efter Nexavar vid sjukdomsprogression – den riktade behandlingen Stivarga (regorafenib) och immunotherapy Opdivo (nivolumab).,
nu rör sig ytterligare riktade läkemedel och immunotherapies genom rörledningen, tillsammans med ett virus som är utformat för att infektera och döda levercancerceller men sparar omgivande friska celler.
de SENASTE GODKÄNNANDEN
”Detta har varit ett otroligt år och positiv tid om våra behandlingar för (patienter med levercancer, säger Ghassan K. Abou-Alfa, M. D., en medicinsk onkolog vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York., ”Vi har försökt under de senaste 10 åren för att se hur vi kan förbättra resultatet av sorafenib genom att försöka olika saker — gå in i kombinationsterapier eller ens titta på andra linjens terapi. Många stora ansträngningar har gjorts, och tyvärr har alla varit negativa. Men i år har det varit ganska imponerande.”
Nexavar var ”den första systemiska behandlingen med en överlevnadsförmån för HCC”, enligt Amit G. Singal, MD, docent i inre medicin och medicinsk chef på park levertumör Programmet vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas. Läkemedlet är känt som en tyrosinkinashämmare (TKI) eftersom det fungerar genom att rikta och inaktivera specifika cancerdrivande proteiner eller kinaser.
I April 2017, FDA godkände en annan TKI, Stivarga (regorafenib), eftersom det har visat sig förbättra överlevnaden jämfört med placebo efter tidigare exponering för Nexavar, Abou-Alfa säger. I en fas 3-studie var medianöverlevnaden 10.,6 månader med Stivarga plus bästa stödjande vård jämfört med 7, 8 månader för placebo plus bästa stödjande vård. Stivarga, som inaktiverar proteiner som hjälper till att odla blodkärlen som matar tumörer, är avsedd att användas efter Nexavar om sjukdomsprogression uppstår.
i den studie som ledde till godkännandet var de vanligaste allvarliga eller allvarliga biverkningarna i samband med Stivarga hypertoni, hudreaktion, trötthet och diarré., Andra vanliga biverkningar inkluderade smärta, minskad aptit, infektion, dysfoni (ett röstkontrollproblem), förhöjt bilirubin (vilket kan indikera ett leverproblem), feber, mukosit (sårbildning i mag-tarmkanalen), viktminskning, utslag och illamående.
en annan klass av läkemedel godkändes i September 2017. Opdivo är en immunterapi som kallas en checkpoint-hämmare eftersom den riktar sig till ett protein som normalt skulle hålla immunsystemet i schack; detta frigör immunsystemet för att bekämpa hårdare mot cancer.,
i en fas 2-studie svarade 15 procent till 20 procent av patienterna med levercancer på Opdivo, vilket ledde till FDA-godkännande i andra linjens inställning, vilket betyder att det ska användas efter initial behandling med ett läkemedel som Nexavar, om det behövs. Den andra linjens beteckning kan ändras, men när resultaten av en stor fas 3-rättegång, Checkmate-459, kommer in, säger Abou-Alfa; rättegången överväger huruvida Opdivo kan vara effektivare än Nexavar i första linjens inställning.,
redo för godkännande
i fas 2-studien var de vanligaste biverkningarna totalt sett med Opdivo klåda, trötthet, utslag och diarré. De vanligaste allvarliga eller allvarliga biverkningarna var indikatorer på potentiell lever-eller bukspottkörtelskada.
en annan TKI verkar sannolikt vara godkänd för den initiala behandlingen av levercancer, enligt Abou-Alfa. Lenvima (lenvatinib) jämfördes med Nexavar i en klinisk studie, och ingen meningsfull skillnad i överlevnadsresultat hittades, säger han.,
i juni 2017 visade resultaten från en fas 3-studie att medianöverlevnaden med Lenvima var 13, 6 månader jämfört med 12, 3 månader för Nexavar, siffror som statistiskt anses vara i nivå med varandra. Lenvima var mer effektivt när det gällde att förlänga progressionsfri överlevnad, dock med en median 7, 4 månader jämfört med 3, 7 månader med Nexavar.
allvarliga biverkningar var vanligare med Lenvima än med Nexavar (57 procent mot 49 procent)., De vanligaste allvarliga eller allvarliga biverkningarna med båda läkemedlen var hypertoni, viktminskning, minskat antal blodplättar, förhöjt aspartataminotransferas vilket indikerar potentiell leverskada, minskad aptit, diarré och hudreaktion med handfot.
kinasinhibitorer Cabometyx (cabozantinib), en hämmare av protein c-MET, ser lovande ut för secondline behandling. Tidigare var det experimentella läkemedlet tivantinib, som också hämmar c-MET, inte effektivt jämfört med placebo hos c-MET-positiva patienter med levercancer., Men när Cabometyx studerades jämfört med placebo i en bredare grupp av tidigare behandlade patienter-de vars levercancer uttryckte muterad c-MET och de vars sjukdom var negativ för proteinet — studien gav hoppfulla resultat, säger Abou-Alfa.
dessa data rapporterades under januari årliga gastrointestinala Cancers Symposium värd American Society of Clinical Oncology. Forskare citerade en median total överlevnad på 10, 2 månader med Cabometyx jämfört med 8 månader för placebo och en median progressionfri överlevnad på 5, 2 månader med Cabometyx jämfört med 1, 9 månader med placebo., Den totala responsfrekvensen bland deltagarna var 4 procent med Cabometyx och 0, 4 procent med placebo.
första raden mot andra raden
de vanligaste allvarliga eller allvarliga biverkningarna som inträffade oftare i Cabometyx-gruppen inkluderade hudreaktion, hypertoni, tecken på leverskada, trötthet och diarré.
om alla eller många av dessa läkemedel blir godkända, kommer forskare och läkare att lämnas gripande med frågan om vilken ska användas som inledande behandlingar och vilken i andra raden., Abou-Alfa beskriver detta sekvenseringsproblem som en av hans största utmaningar. Svaren kommer att bero på data från pågående kliniska prövningar på Cabometyx, Opdivo och andra droger, säger han.,
HORISONTEN
Om fas 3 Schackmatt-459 rättegång visar att Opdivo är mer effektiv än Nexavar som första linjens behandling, och andra studier är även för första immunterapi, patienter kommer att förvänta sig att läkarna att använda checkpoint-hämmare som en första behandling, driver TKIs i den andra raden inställning, Abou-Alfa säger, och tillägger att det ännu inte tillräckligt med data för att gissa vilken TKIs kommer att användas före andra..
andra potentiella behandlingar är längre ut i horisonten.,
som en förstahandsbehandling testar forskare en kombination av checkpoint-inhibitorerna Imfinzi (durvalumab) och tremelimumab i HIMALAYA-studien.
i den andra linjens inställning testas Keytruda (pembrolizumab), en annan checkpoint-hämmare. Resultat som släpptes vid symposiet Gastrointestinal Cancers visade att läkemedlet utlöste ett svar hos 16,1 procent av patienterna med avancerad levercancer, som tidigare behandlats med Nexavar, som deltog i en studie.
sex månader ut, av dessa första responders, 43.,1 procent fortsatte att dra nytta av läkemedlet och 77.9 procent hade inte upplevt sjukdomsprogression.
biverkningar inträffade hos 73, 1 procent av patienterna, med trötthet och tecken på leverskada ses i mer än 10 procent, och allvarliga biverkningar, inklusive ett dödsfall, ses i 25 procent.
det är ännu inte säkert om man använder immunotherapies och TKIs tillsammans kommer att förbättra resultaten, men tanken är på bordet, Abou-Alfa säger. Han är också ganska hoppfull om tillvägagångssätt för behandling som är lokala, snarare än systemiska., ”Jag är väldigt glad att se, och mycket stolt över att jag är involverad i, ansträngningen med Pexa-Vec, som ses som en intratumoral injektion ovanpå sorafenib”, säger Abou-Alfa om det onkolytiska viruset, utformat för att specifikt rikta och döda levercancerceller. ”Vi får se fas 3-rättegången snart. Det pågår, och vi kommer att se vart det kommer att ta oss.
”det är en imponerande insats, ”han fortsätter”, men det andra som kommer att ha mycket potential, även om vi inte har sett några data ännu, kommer att vara Bil (chimerisk antigenreceptor)-T-cellterapi.,”Detta innebär att man tar bort immunceller från patienter, konstruerar dem för att känna igen och döda cancerceller i samband med specifika proteiner och återanvänder de kraftfulla T-cellerna. För närvarande är det tänkt att bil T-cell terapier som syftar till levercancer kan vara mest effektiva om de riktar alfa-fetoprotein, men frågor kvarstår, Abou-Alfa säger.,
ett år från och med nu, med mer data i, Abou-Alfa förväntar sig att det vetenskapliga samfundet kommer att få fler svar om huruvida Opdivo bäst kommer Nexavar i första linjens behandling, samt om Imfinzi och tremelimumab, som används tillsammans, kommer att ge meningsfull nytta. ”Ännu viktigare”, säger han, ” Vi kommer att se några ansträngningar när det gäller svar om sekvenseringen, och jag skulle vilja se mer aktivitet från de nya komponenterna jag nämnde, till exempel PExA-Vec-viruset eller T-cellterapi med bil.”