3.3 genetiska polymorfismer i gener som kodar för xenobiotiska enzymer som är involverade i Haa bioaktivering
genetiska polymorfismer i gener som kodar för enzymer som katalyserar aktiveringen och/eller avgiftning av HAAs kan utgöra interindividuella skillnader i mottaglighet för denna grupp av cancerframkallande ämnen . De konstitutiva P450 1A2 mRNA-uttrycksnivåerna i human lever kan variera med så mycket som 15-faldigt, och det interindividuella uttrycket av P450 1A2-protein kan variera med 60-faldigt ., Miljö – och kostfaktorer, varierande grad av CpG-metylering och genetiska polymorfismer i uppströms 5′-regulatoriska regionen av P450 1A2-genen , som påverkar nivån av P450 1A2 mRNA-uttryck, kan alla leda till variationer i P450 1A2-proteinnivåer. Den genotyp som svarar för>60-faldigt intervall av interindividuella skillnader i humant lever P450 1A2 konstitutivt uttryck är dock fortfarande inte väl förstådd ., I motsats till vad som ses hos människor varierar mängden P450 1A2-protein i levern av inavlat gnagare med endast flera gånger över olika stammar . Nivån av P450 1A2-proteinuttryck i human lever är i genomsnitt Flera-till 10-faldigt eller högre än nivån av P450 1A2-uttryck i lever av inavlade gnagare . Interspecies skillnader i nivån av P450 1A2 uttryck, katalytisk aktivitet och regioselektivitet av P450 1A2-katalyserad oxidation påverkar de toxikologiska egenskaperna hos HAAs och måste beaktas vid varje bedömning av risken för människor.,
mer än 20 genetiska polymorfismer har identifierats i dessa nat-gener; dessa polymorfismer kan påverka den katalytiska aktiviteten hos NATs mot AAs och HAAs . Hos människor ses en vanlig genetisk polymorfism i arylamin NAT2, vilket ger upphov till snabba och långsamma acetylatorfenotyper. NAT2 * 4 wild-type-allelen är associerad med den snabba acetylatorfenotypen, medan NAT2*5B-allelen är den vanligaste haplotypen associerad med den långsamma acetylatorfenotypen ., Vissa N-hydroxi-AIA och N-hydroxi-pyrolytiska HAAs aktiveras företrädesvis eller uteslutande av NAT2 4-proteinet, men inte av NAT2 5-proteinet . Rollen av NAT2 genetisk polymorfism i urinblåsans cancerrisk, hos fabriksarbetare eller tobaksrökare som utsätts för aromatiska aminer, är väl dokumenterad . Denna ökade cancerrisk har hänförts till den försämrade kapaciteten hos långsamma n-acetylatorpersoner för att avgifta aromatiska aminer ,vilka är cancerframkallande ämnen i urinblåsan., Epidemiologiska data om rollen av NAT2 genetisk polymorfism, i känslighet för olika cancerformer, tyder på att rollen av denna polymorfism varierar både med det specifika cancerframkallande och med orgelstället .
I motsats till aromatiska aminer, många HAAs är inte avgiftas genom NAT2, men deras N-hydroxylated metaboliter genomgå O-acetylation av NAT2 att bilda reaktiva N-acetoxy intermediärer som binder till DNA . De epidemiologiska studierna om NAT2 genetiska polymorfisms roll och cancerrisk för HAAs har gett inkonsekventa resultat ., Eftersom både fas I och II-enzymer krävs för att bioaktivera HAAs, kan risken vara markant förhöjd hos individer som är både snabba n-oxidationsmedel och snabba o-acetylatorer. Cigarettrökning är en känd riskfaktor för kolorektal cancer . Två epidemiologiska studier rapporterade en markant ökad risk för kolorektal cancer bland individer som var tobaksrökare och som ofta åt kött kokta bra gjort. Både tobaksrök och bra gjort kött är källor till exponering för HAAs., Den förhöjda cancerrisken observerades endast hos individer med hög aktivitet av både P450 1A2-och NAT2-enzymerna; dessa patienter hade upp till en 8, 8-faldig ökad risk för kolorektal cancer . Det är anmärkningsvärt att AAC, ett cancerframkallande ämne som bildas i stora mängder i tobaksrök och välskött kokt kött, är ett potent genotoxiskt medel i tjocktarmen av gnagare .
Enkelnukleotidpolymorfismer (SNPs) i de sulta generna kan resultera i funktionella förändringar i stabiliteten eller katalytisk aktivitet hos det översatta proteinet., I allmänhet är dessa SNP ganska ovanliga i befolkningen, men vissa, särskilt för SULT isoform 1A1, är vanliga. De har associerats inte bara med cancerrisk för en mängd olika tumörställen, men också med svar på terapeutiska medel . De epidemiologiska studierna av genetiska polymorfismer av sekter och den cancerrisk som HAAs utgör är begränsade och har gett inkonsekventa resultat. En GC → vid övergång vid kodon 213 (CGC / Arg till CAC / His) av SULT1A1-genen är en vanlig genetisk polymorfism ., Genprodukten av denna allel har väsentligt lägre enzymaktivitet än genprodukten av den vilda typen allelen. Kvinnor som har Arg / Arg-genotypen (SULT1A1 * 1) och som ofta åt välgjorda kokta kött befanns ha en förhöjd risk för bröstcancer (oddsförhållande 3.6); ingen sådan förening var uppenbar hos kvinnor med hans/hans genotyp, i den subpopulationen av kvinnor som åt kött . Således var hans / hans genotyp, kännetecknad av dålig bioaktivering av HONH-HAAs och HONH-AAs , skyddande mot bröstcancer i denna ovan beskrivna exponerade population., Andra studier är motiverade för att bekräfta denna observation. Genetiska polymorfismer i SULT1A1 och SULT1A2 har emellertid inte visats påverka risken för kolorektal cancer , och varianten SULT1A1*2-allelen visade inte något samband med prostatacancerrisk .