Global information och utbildning om HIV och AIDS

HIV står för humant immunbristvirus, en patogen som fungerar genom att attackera det mänskliga immunsystemet. Det tillhör en klass av virus som kallas Retrovirus och mer specifikt, en undergrupp som kallas lentivirus, eller virus som orsakar sjukdom långsamt. 1

HIV kan inte replikera på egen hand, så för att skapa nya kopior av sig själv måste det infektera celler i det mänskliga immunsystemet, som kallas CD4-celler., CD4-celler är vita blodkroppar som spelar en central roll för att svara på infektioner i kroppen. 2

med tiden dödas CD4-celler av HIV och kroppens förmåga att känna igen och bekämpa vissa typer av infektioner börjar minska. Om HIV inte kontrolleras genom behandling leder förlusten av CD4-celler till utveckling av allvarliga sjukdomar eller ”opportunistiska infektioner”. Hos personer med normala CD4 – cellnivåer skulle dessa infektioner erkännas och rensas av immunsystemet., 3

uppleva en samling av dessa infektioner är det mest avancerade stadiet av HIV, vilket är när en person sägs också ha AIDS (förvärvat immunbristsyndrom). Effektiv testning och behandling av HIV innebär att den stora majoriteten av människor som lever med HIV inte når detta stadium. 4

HIV-strukturen

HIV kallas retrovirus eftersom den fungerar bakåtvänt., Till skillnad från andra virus lagrar Retrovirus sin genetiska information med RNA istället för DNA, vilket betyder att de måste ”göra” DNA när de går in i en mänsklig cell för att göra nya kopior av sig själva.

HIV är ett sfäriskt virus. Det yttre skalet av viruset kallas kuvertet och detta är täckt av spikar av ”glykoproteiner” gp120 och gp41, som tillåter HIV att låsa på CD4-receptorn på CD4 T-celler och in i cellen. 5

inuti viruskuvertet finns ett lager som kallas matrisen., Kärnan i viruset, eller kärnan, hålls i kapsiden, en konformad struktur i mitten av virionen. Kapsiden innehåller två enzymer som är väsentliga för HIV-replikation, omvänt transkriptas och integrasmolekyler. Den innehåller också två delar av RNA – som håller HIV genetiska material. 6

HIV RNA består av nio gener som innehåller alla instruktioner för att skapa nya virus. Tre av dessa gener – gag, pol och env-ger instruktionerna för att göra proteiner som kommer att bilda nya viruspartiklar., Till exempel tillhandahåller env koden för att göra proteinerna som bildar kuvertet eller skalet av HIV. gag gör de strukturella proteinerna som matrisen och kapsiden, och pol gör de enzymer som är nödvändiga för att skapa nya virus.

de andra sex generna, som kallas tat, rev, nef, vif, vpr och vpu, tillhandahåller kod för att göra proteiner som kontrollerar HIV: s förmåga att infektera en cell, producera nya kopior av virus eller frigöra virus från infekterade celler. 7

livscykeln för HIV

bilaga och post

processen att producera nya virus börjar när HIV får tillträde till en cell., Denna process sker i två steg, fastsättning och fusion.

HIV infekterar immunsystemceller som har en CD4-receptor på ytan. Dessa celler innefattar T-lymfocyter (även kända som T-celler), monocyter, makrofager och dendritiska celler. CD4-receptorn används av cellen för att signalera till andra delar av immunsystemet närvaron av antigener.

när HIV kommer i kontakt med en CD4-cell spikar gp120 på ytan av HIV-låset på CD4-receptorn och en annan co-receptor, antingen CCR5 eller CXCR4.Gp41-proteinet används för att smälta HIV-kuvertet med cellväggen., Denna fusionsprocess gör det möjligt för HIV-kapsiden att komma in i CD4-cellen.

flera typer av antiretroviralt läkemedel har utvecklats för att blockera olika stadier av processerna för fastsättning och inträde:

• CCR5-hämmare
• Fästhämmare
• Fusionshämmare

gp41-och gp120-proteinerna på virusets yta är också mål för vacciner som är utformade för att producera antikroppssvar., 8

omvänd transkription

när HIV RNA kommer in i cellen måste det vara ”omvänd transkriberat” till proviralt DNA innan det kan integreras i värdcellens DNA. HIV använder sitt omvända transkriptasenzym för att omvandla RNA till proviralt DNA inuti cellen.,

två typer av antiretroviralt läkemedel har utvecklats för att stoppa verkan av omvänt transkriptas och skapandet av proviralt DNA:

• nukleosid och nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTIs och NtRTIs) blockerar HIV-produktionen genom att sätta in en nukleosid eller nukleotid i kedjan av HIV-DNA som det skapas och avsluta kedjan.

icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI) blockerar HIV-produktionen genom att binda direkt till Omvänt transkriptasenzym., 9

Integration

efter HIV RNA omvandlas till DNA fäster HIV: s integrasenzym sig till slutet av de provirala DNA-strängarna och det passerar genom cellkärnans vägg. När det provirala DNA kommer in i cellkärnan binder det till värd-DNA och sedan sätts HIV-DNA-strängen in i värdcellens DNA.

HIV-integrashämmare har utvecklats för att blockera överföringen av HIV-DNA-strängen till värdcellens DNA.,

Efter att det provirala DNA: t har integrerats i värdcellens DNA förblir HIV vilande i cellulärt DNA. Detta stadium kallas latens och cellen beskrivs som ”latent infekterad”. Det kan vara svårt att upptäcka dessa latent infekterade celler även vid användning av de mest känsliga testen. 10

transkription och översättning

cellen producerar HIV RNA om den tar emot en signal för att bli aktiv. CD4-celler aktiveras om de stöter på ett smittämne.,

när cellen blir aktiv använder HIV värdenzymet RNA-polymeras för att göra messenger RNA. Detta messenger RNA ger instruktioner för att göra nya virala proteiner i långa kedjor.

de långa kedjorna av HIV-proteiner skärs i mindre kedjor av HIV: s proteasenzym. 11

montering och spirande

dessa proteinkedjor börjar samlas i nya virus vid cellväggen.

• HIV-proteashämmare är utformade för att blockera aktiviteten hos HIVS proteasenzym., 12

som virus knoppar från cellväggen, dess genomet blir innesluten i en kapsid som produceras från HIV gag protein. När det nya viruset är monterat måste det lämna cellen genom att trycka genom cellväggen. För att lämna cellen helt och bli smittsam måste viruset ta lipider (fetter) från cellväggen för att göra ytglykoproteinerna.

• Mognadshämmare utvecklas för att blockera skärningen av det gag-protein som behövs för att producera ett moget virus., 13

kliniska infektionsstadier

primär (akut) HIV-infektion

HIV kommer in i kroppen genom att infektera CD4-celler i slemhinnorna i slidan eller ändtarmen, eller genom direkt infektion av CD4 T-celler i kroppen.blodomloppet.

i detta skede preexponering profylax med antiretrovirala läkemedel kan förhindra HIV-infektion om det tas konsekvent., Postexpositionsprofylax med tre antiretrovirala läkemedel kombination kan förhindra HIV-infektion i detta skede och i upp till 72 timmar efter exponering.

dendritiska celler är bland de första som möter HIV, deras jobb är att transportera smittämnen till lymfkörtlarna. När HIV kommer i lymfkörtlarna – runt 24 till 48 timmar efter exponering-aktiverar de andra immunceller, såsom CD4 t-celler, HIV: s primära mål.

det är här i lymfkörtlarna som HIV börjar replikera. I detta skede är HIV inte detekterbart i blodet genom virusbelastning (HIV RNA) eller antikroppstestning., Detta stadium kan vara mellan 7 och 21 dagar och under denna period kan HIV endast detekteras genom att ta prover direkt från lymfkörtelvävnaden (biopsi). Antiretroviral behandling med tre läkemedel som påbörjats i detta skede av HIV-infektion kan i hög grad begränsa spridningen av HIV till långlivade celler i immunsystemet som bildar en ”reservoar” av HIV-infektion i kroppen. Flera veckor efter infektion HIV blir detekterbar i blodet genom virusbelastning testning. Vid denna tidpunkt människor kan börja uppleva symptom på akut HIV-infektion som nivåer av HIV i blodet stiger mycket hög., Vanliga symptom på akut HIV-infektion inkluderar feber, hudutslag, svullna körtlar, bland annat. Medan feber och utslag är de vanligaste symptomen på akut HIV-infektion, kommer inte alla att uppleva dessa.14.

symtom på akut infektion kan pågå i upp till 2 veckor. Viral belastning når sin topp vid denna tidpunkt och kan mäta över 1 miljon kopior per ml blod. CD4 cellnivåer kommer att falla vid denna tidpunkt också. Sannolikheten för överföring av HIV är högst under de första månaderna efter infektion när HIV-nivåerna i blod, sperma och vaginalvätska är mycket höga., Cirka tre till fyra veckor efter infektion kommer HIV-antigen (P24) också att bli detekterbart. ”Fjärde generationens” antikropp / antigentest som kombinerar detektion av HIV-antikroppar och HIV P24-antigen kommer att visa ett positivt resultat i detta skede. Inom ytterligare 4 till 8 dagar kommer HIV-antikroppstest endast med blod att visa ett positivt resultat. HIV-nivåerna börjar falla i blodet och CD4-nivåerna börjar stiga igen, men inte till nivån före infektion., Efter cirka 6 månaders virusmängd och CD4-nivåer kommer att stabiliseras på en nivå som kallas ” börvärdet 15

kronisk infektion

HIV-infektion kommer inte att orsaka ytterligare sjukdom under några år. Denna period är känd som den asymptomatiska fasen. HIV minskar gradvis antalet CD4-celler i kroppen tills CD4-celltalet faller under 200 celler / mm3. När antalet CD4-celler sjunker under denna nivå ökar risken för att utveckla AIDS-relaterade infektioner (opportunistiska infektioner) kraftigt.

den asymtomatiska fasen varar i genomsnitt cirka tio år., Längden på den asymptomatiska fasen beror på hur snabbt CD4-celltalet minskar. Om en person har en mycket hög virusbelastning (över 100 000 kopior/ml), kommer de att förlora CD4-celler snabbare.

Antiretroviral behandling undertrycker HIV till odetekterbara nivåer, återställer antalet CD4-celler till normala nivåer och förhindrar sjukdom om den startas när som helst under den asymptomatiska fasen och tas varje dag. Alla behandlingsriktlinjer rekommenderar att människor börjar behandlingen så snart de är klara efter HIV-diagnos.,

under den asymtomatiska fasen kan CD4-cellantal och virusbelastningstester övervaka utvecklingen av HIV-sjukdom. 16

Varför är HIV så undvikande? Vad är ”HIV-reservoaren”?

även om HIV kan kontrolleras genom antiretroviral behandling, kan det inte elimineras från kroppen. Detta beror på att HIV undviker de normala immunsystemmekanismerna för att bli av med celler infekterade av virus.

HIV integrerar sig i DNA hos humana immunsystemceller och replikerar endast när cellen stimuleras att reagera på en infektion. Dessa celler kallas latent infekterade celler., Dessa celler erkänns inte som infekterade av immunsystemet och dödas bort, så att de kan kvarstå så länge cellen lever.17

några av de celler som infekterats av HIV är mycket långvariga minne T-celler. Reservoarer av latent-infekterade celler blir etablerade i lymfkörtlarna, mjälten och tarmen. HIV infekterar också celler i hjärnan, men det är oklart om HIV kan passera från hjärnan till andra delar av kroppen., HIV kan också kvarstå i många år i makrofager-immunceller som till stor del finns i vävnader-och i dendritiska celler, som känner igen smittämnen och varnar andra immunceller för att ta bort dem.

latent-infekterade celler kan föröka sig utan att aktiveras och HIV kan också passera från cell till cell i vävnader i tarmen och andra reservoarer. 18 detta innebär att de undviker immunsystemet och inte undertrycks av antiretrovirala läkemedel innan de infekterar andra celler.

det är oklart hur snabbt en reservoar av HIV-infekterade celler blir etablerad i kroppen., Observationer hos ett litet antal personer som har påbörjat antiretroviral behandling inom några dagar eller veckor efter infektion visar att de har färre HIV-infekterade celler och om de slutar antiretroviral behandling, kan vissa kontrollera HIV under långa perioder utan att återuppta behandlingen.19

Foto Kredit: ©iStock.com/muzon

• 1. Tyska Rådgivande Kommittén Blod (Arbeitskreis Blut) (2016) ’Human Immunodeficiency Virus (HIV)’ transfusionsmedicin och hemotherapy: offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft fur Transfusionsmedizin und Immunhamatologie, vol 43, utgåva 3, 203-222.
• 2. NAM aidsmap (2017) Faktablad: HIV livscykel (Nås januari 2019)
• 3., NAM aidsmap (2017) Faktablad: HIV livscykel (Nås januari 2019)
• 4. AIDSinfo (2018) Stadier av HIV-Infektion (nås januari 2019)
• 5. Protein Data Bank (2014) HIV-Kuvert Glykoprotein(nås 7 November 2018)
• 6. Protein Data Bank (2014) HIV Kapsid (nås 7 November 2018)
• 7. Tyska Rådgivande Kommittén Blod (Arbeitskreis Blut) (2016) ’Human Immunodeficiency Virus (HIV)’ transfusionsmedicin och hemotherapy : offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft fur Transfusionsmedizin und Immunhamatologie, vol 43, utgåva 3, 203-222.
• 8., Protein Data Bank (2014) HIV-Kuvert Glykoprotein (nås 7 November 2018).
• 9. Protein Data Bank (2002) HIV Omvänt Transkriptas (nås 7 November 2018).
• 10. Protein Data Bank (2011) Virus (nås 7 November 2018).
• 11. i-base (2019) HIV-livscykeln i detalj (nås 7 November 2018).
• 12. i-base (2019) HIV-livscykeln i detalj (nås 7 November 2018).
• 13. i-base (2019) HIV-livscykeln i detalj (nås 7 November 2018).
• 14. Cohen, MS et al (2010). Detektering av akut HIV-infektion., Clin Inf Dis, Vol 202, S270-277
• 15. NAM aidsmap (2019) Factsheet akut och primär HIV-infektion (nås maj 2019)
• 16. AIDSinfo (2018) Stadier av HIV-Infektion (nås januari 2019)
• 17. Chun, TW & Fauci, SOM, (2012) ”HIV-reservoarer: patogenes och hinder för viral utrotning och att bota”, AIDS, Vol 26, Issue 10, 1261-1268.
• 18. D Kulpa, N Chomont (2015). HIV-persistens vid inställning av antiretroviral behandling. Var, när och hur döljer HIV? Journal of Virus Utrotning, Vol 1: 59-66.
• 19. Ibid