gränser i cellulär neurovetenskap

introduktion

neuropatisk smärta är en typiskt ihållande och svår typ av kronisk smärta. Detta tillstånd är inte ett symptom på en sjukdom utan ett patologiskt tillstånd som orsakas av en primär skada eller dysfunktion i nervsystemet (Backonja, 2003)., Det är välkänt att neuropatisk smärta är ett uttryck för neuroplasticitet och härrör från både det perifera nervsystemet (PNS) och centrala nervsystemet (CNS).

tidigare forskning om neuropatisk smärta har främst fokuserat på neurons Roll (Ji et al., 2003; Chen et al., 2016, 2017)., Efter en nervskada fungerar både perifer och central sensibilisering som viktiga sjukdomsmekanismer, inklusive sensibilisering och hyperexcitabilitet hos primära sensoriska neuroner samt förbättrad excitatorisk synaptisk överföring eller minskad hämmande synaptisk överföring i neuronerna i CNS (Gold och Gebhart, 2010; Kuner, 2010). Parallellt med förändringar i aktiviteten hos neuronala system alltmer erkänt icke-neuronala celler, särskilt gliaceller, som viktiga i utvecklingen och upprätthållandet av neuropatisk smärta (Ji et al., 2013, 2016)., När det gäller glialcellerna i CNS har både astrocyter och mikroglia väl dokumenterade roller i regleringen av neuropatisk smärta, främst i ryggmärgen och hjärnan (Ji et al., 2013, 2016; Chen et al., 2014, 2018).

PNS glialceller innehåller främst Schwann-celler och satellitglialceller. De satellit glialceller som omger somata av dorsal root ganglion (DRG) neuroner aktiveras före centrala glialceller efter nervskada och spela en kritisk roll i utvecklingen av neuropatisk smärta (Jasmin et al., 2010; Ji m.fl., 2013)., Schwann-celler stöder inte bara de långa axonerna fysiskt utan släpper också ut en mängd olika tillväxtfaktorer för att närma och myelinera de stora associerade axonerna (Chen et al., 2012; Kidd et al. 2013; för Su et al., 2016). Efter sciatic nervskada genomgår aktiverade Schwann-celler dramatiska förändringar som svar, inklusive fenotypmodulering, proliferation, migration och frisättning av många faktorer, vilket så småningom främjar nervregenerering (Scheib och Höke, 2013). Det är välkänt att nervskada är av yttersta vikt vid generering av neuropatisk smärta., Således spelar Schwann-celler en nyckelroll i studien av neuropatisk smärta, men lite är känt om hur dessa celler reglerar detta tillstånd. I denna översiktsartikel kommer vi att diskutera och uppdatera den nuvarande kunskapen om hur Schwann-celler modulerar neuropatisk smärta ,och vi kommer att ge en förbättrad förståelse för de underliggande mekanismerna (Figur 1).

Schwann-celler och deras Multipotens

Schwann-celler, de mest rikliga glialcellerna i PNS, innefattar två huvudsakliga fenotyper: myelinerande Schwann-celler och icke-myelinerande Schwann-celler. Båda typerna härrör från embryonala Schwann-cellprekursorer härledda från neuralkammen., Ursprungligen omger dessa celler de yttre marginalerna hos axonbuntarna (Kidd et al., 2013). Schwann-celler stöder axonal utväxt under detta stadium genom att producera en mängd olika tillväxtfaktorer, såsom nervtillväxtfaktor (NGF), glialcelllinjederiverad neurotrofisk faktor (GDNF) och hjärnderiverad neurotrofisk faktor (BDNF; Kidd et al., 2013). Medan mognande och interagerar med axoner, myeliniserande Schwann celler Linda större axoner vid ett en-till-ett-förhållande för att producera en myelinskida, medan nonmyeliniserande Schwann celler bädda mindre axoner, bildar en Remak bunt (Kidd et al., 2013).,

efter nervskada försämrar de tidigare myeliniserande cellerna deras myelin och blir en klass av icke-myeliniserande celler, reparerar Schwann-celler, som återfår sin utvecklingspotential, inklusive kapaciteten för proliferation, tillväxtfaktorproduktion, sortering eller spridning och myelinering om de får lämpliga neuronala signaler (Griffin och Thompson, 2008; Scheib och Höke, 2013)., Viktigt är att signalsystem som är avgörande för utvecklingen av Schwann-celllinjen, men de har ingen eller liten roll i genereringen av reparations Schwann-celler och nervregenerering (Jessen och Arthur-Farraj, 2019). Detta uppmuntrar uppfattningen att de olika fenotypen av Schwann-celler och deras övergångar sannolikt kommer att spela en annan roll för att reglera neuropatisk smärta, men det väntar fortfarande på de selektiva verktygen för att kontrollera de specifika cellerna och avslöja deras specifika roll i processen med neuropatisk smärta., I synnerhet ändras eller aktiveras flera receptorer, kanaler och aktiva molekyler vid olika neuropatiska smärttillstånd. Glialmediatorer, inklusive cytokiner, kemokiner och tillväxtfaktorer produceras och utsöndras från aktiverade Schwann-celler.

receptorer, kanaler och aktiva molekyler av Schwann-celler förmedlar neuropatisk smärta

som visas i Tabell 1 uttrycks flera receptorer och kanaler i Schwann-celler och regleras i olika smärttillstånd., Även om dessa molekyler inte släpps, aktiverar de intracellulär signalering för att frigöra tillväxtfaktorer, cytokiner och kemokiner som reglerar smärttillstånd (Tabell 2).

adenosintrifosfat (ATP) är en viktig molekyl i processen för smärtinformationsöverföring (Kuan och Shyu, 2016). Detta ämne modulerar glial aktivering främst via aktivering av P2X-jonkanalreceptorn och g-protein-kopplad receptor (GPCR) – kopplad receptor P2Y (Lecca et al., 2012). Även om både P2X och P2Y receptorer uttrycks i Schwann-celler, ackumulerande bevis som visar att P2X receptorer spelar en avgörande roll i regleringen av neuropatisk smärta (Mayer et al., 1998)., – mrna för alla P2X receptorsubtyper är detekterbara i Schwann-celler, med P2X4–7 receptorer är mycket uttrycks (Su et al., 2019). In vivo-och in vitro-experiment har visat att uttrycket av p2x4-receptorn är markant uppreglerad i Schwann-celler av skadade nerver. Blockering av p2x4-receptorn i microglia kan vända etablerad smärtkänslighet efter nervskada, och utvecklingen av smärtkänslighet efter nervskada förhindras hos p2x4-receptorns knockout-möss (Tsuda et al., 2003; Ulmann m.fl., 2008)., Vi observerade emellertid inte ökad smärtkänslighet hos möss med specifik överexpression av p2x4-receptorn i Schwann-celler jämfört med kontrollgruppen (Su et al., 2019). Medan uttrycket av p2x7-receptorn i Schwann-celler och Schwann-cellliknande fettderiverade stamceller har visat sig bidra till ATP-inducerad celldöd (Faroni et al., 2013). Särskilt, i studien från P2X7 knockout-möss har visat att P2X7 knockout nerver har mer omyeliniserade axoner som innehåller ett högre antal Remak bunt, som ökar nociception (Faroni et al., 2014b)., En annan rapport om Schwann-celler som är involverade i reglering av neuropatisk smärta visar att transplantationen av mikrokapslade Schwann-celler kan lindra neuropatisk smärta genom att hämma p2x2/3-receptoröveruttryck i sciatic nervskada (Zhang et al., 2018). Den underliggande mekanismen för uppreglering av P2X-receptorer vid nervskada är centrerad på förbättringen av BDNF-frisättning (Ulmann et al., 2008; Su et al., 2019), medan de andra mekanismerna fortfarande är oklara.,

Toll-liknande receptorer (TLR) är kända för att reglera medfödd immunitet och har varit starkt kopplade till aktiveringen av glialceller (Nikotra et al., 2012). TLR2, 3 och 4 uttrycks starkt i Schwann-celler vid både mRNA-och proteinnivåerna (Lee et al., 2013). Lee et al., (2013) fann att nekrotiska sensoriska neuroner inducerade frisättningen av proinflammatoriska mediatorer såsom tumörnekrosfaktor-α (TNF-α) och iNOS genom odlade rått Schwann-celler från vildtyps möss men inte de från TLR2 knockout-möss, vilket tyder på att Schwann-celler aktiveras genom TLR2-erkännande av skadassocierade molekylära mönster (dämpar) under nervskada. Framför allt, en in vivo-studie av Boivin et al. (2007) visade att den Wallerianska degenerationen och uttrycket av proinflammatoriska molekyler inducerade av nervskada var allvarligt nedsatt hos TLR2-knockout-möss., Påfallande föreslår den manliga specificiteten av involveringen av spinal TLR4 i neuropatisk smärta en könsskillnad i TLR4 och mikroglial signalering (Sorge et al., 2011). Trots bristen på bevis för att Schwann-celler är involverade i könsskillnaden i TLR-signalering vid neuropatisk smärta, måste all forskning för att utveckla en TLR-antagonist smärtstillande eller karakterisera en Tlr-mutation ta hänsyn till könsskillnaderna om sådan information finns tillgänglig.,

den endocytiska transmembranreceptorn som kallas LDL-receptorrelaterat protein 1 (lrp1) är en potent regulator av Schwann-celler som orkestrerar många av de fysiologiska förändringarna och aktiveringen av Schwann-celler efter skada (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). När Schwann-celler förlorar lrp1-funktionen genom en celltypsspecifik radering hos scLRP1−/− möss eller genom en antagonist av det receptorrelaterade proteinet äventyras både överlevnaden och funktionen hos dessa celler (Campana et al., 2006a, Orita m.fl., 2013)., Före nervskada resulterade lrp1-genborttagning i Schwann-celler i aktiveringen av regenereringsrelaterade gener i DRG-neuroner och potentialen att orsaka kronisk smärta. Även om närvaron av onormala Schwann-celler i scLRP1 – / – möss grundade skadade DRG-neuroner för att utveckla neuropatisk smärta, var nervreparation i scLRP1−/− möss associerad med abnormiteter i ultrastruktur och främst i Remak-buntar (Orita et al. 2013; för Boivin et al., 2007).,

det är väl känt att övergående receptorpotential ankyrin 1 (TRPA1) kanaler uttrycks starkt av en subpopulation av primära sensoriska neuroner (Story et al., 2003). TRPA1 har visat sig medla mekanisk överkänslighet i olika typer av neuropatisk smärta, inklusive de som induceras av perifer nervskada (Eid et al., 2008). I 2017 befanns TRPA1 uttryckas i Schwann-celler både i kulturer och i sciatic nervstammen (de Logu et al., 2017)., Samma studie visade att TRPA1-ljuddämpning i nociceptorer försvagade mekanisk allodyni utan att påverka makrofaginfiltration, medan TRPA1-ljuddämpning i Schwann-celler minskade både mekanisk allodyni och neuroinflammation. Aktivering av Schwann cell TRPA1 inducerar och bibehåller makrofag infiltration av att den skadade nerven och skickar parakrin signaler för att aktivera TRPA1 i ensheathed nociceptors att upprätthålla mekanisk allodyni (De Logu et al., 2017).

Lysofosfatidinsyra (lpa) är en bioaktiv lipid som interagerar med specifika GPCRs (Ishii et al., 2004)., Minst tre specifika lpa-receptorer uttrycks i Schwann-celler, och denna celltyp är känd för att primärt uttrycka lpa1-receptorn (Weiner et al., 2001). Den LPA1 receptorn är upregulated följande ischiasnerven skada, och Schwann-celler odlade från LPA1 null möss uppvisar kraftigt minskat morfologiska svar till LPA (Weiner et al., 2001). Intratekal injektion av lpa inducerade morfologiska, biokemiska och beteendemässiga förändringar som liknar dem som observerats efter nervskada., Möss som saknar lpa1-receptorn utvecklar emellertid inte tecken på neuropatisk smärta efter perifer nervskada, vilket tyder på att receptormedierad lpa-signalering är avgörande vid initiering av neuropatisk smärta (Inoue et al., 2004). Även om det inte finns några direkta, exakta bevis som karakteriserar rollen av Schwann – Cell lpa1-receptorer i neuropatisk smärta, är lpa1-receptorn en kritisk faktor vid medling av neuropatisk smärta av Schwann-celler.,

Hydroxylkarboxylsyrareceptor typ 2 (HCAR2), en annan klass av GPCR uttrycks främst på adipocyter, perifera immunceller och hjärnmikroglia, och involverade i lipogenes, inflammatoriska processer (Offermanns, 2017). Nyligen har hcar2-uttrycket markerats i den sciatic nerven, främst i celler som är positiva för S100, speciellt markerade av Schwann-celler. En uppreglering av HCAR2 i sciatic nerven och DRG är närvarande i neuropatiska möss., Dessutom kan hcar2 endogen ligand β-hydroxibutyrat minska den taktila allodyni i neuropatiska smärt modeller hos kvinnliga men inte manliga möss. Men effekten sker endast i vilt-typ möss men inte i hcar2-null möss (Boccella et al., 2019). Även om HCAR2 inte specifikt uttrycks i Schwann-celler, och inte har bevis för att undersöka sin roll i villkorliga knockout-musmodeller, kan HCAR2 vara en ny receptor för reglering av neuropatisk smärta.,

γ-aminosmörsyra typ B (GABA-B) receptor, är ett av de ursprungliga målen för GABA, och medierar den hämmande överföringen i CNS. Framväxande bevis på GABA-B-receptorfunktioner i PNS föreslår dess bidrag till att reglera mognad och plasticitet av Schwann-celler (Magnaghi et al., 2006). Både GABA-B1 och GABA-B2-receptorer finns i nervceller, och även i Schwann-celler (Magnaghi et al., 2004)., Betingade möss med specifik radering av GABA-B-receptorer i Schwann-celler är hyperalgesisk och allodyni, som är associerad med en morfologisk fenotyp som kännetecknas av en märklig ökning av antalet små icke-myelinerade fibrer och Remak-buntar, inklusive nociceptiva C-fibrer (Procacci et al., 2012; Faroni m.fl., 2014a). Samtidigt GABA-B-receptoraktivering efter GABA-B ligands behandlingar med baklofen och CGP56433, främjar nervregenerering och förbättrar neuropatisk smärta (Magnaghi et al., 2014)., Dessa fynd stöder betydelsen av GABA-B-receptorer i perifer myelineringsprocessen och vid modulering av den nociceptiva fiberaktiviteten.

klass II stort histokompatibilitetskomplex (MHC-II) Presenteras på ytorna av antigenpresentationsceller (APCs) för erkännande av T-celler. De viktigaste professionella Apc är dendritiska celler, makrofager och B-celler (Neefjes et al., 2011). Men under traumatiska och inflammatoriska tillstånd, Schwann-celler har potential att uttrycka MHC-II och presentera antigen (Meyer zu Hörste et al., 2010a,b)., Särskilt Schwann-celler uppreglerar MHC-II under traumatiska förhållanden hos kvinnliga men inte hanråttor (Liu et al., 2012). MHC-II på Schwann-celler aktiverar T-hjälparceller och främjar posttraumatisk axonförlust och efterföljande neuropatisk smärta. Samtidigt kan radering av MHC-II i myelinerande Schwann-celler minska mekanisk allodyni och termisk hyperalgesi i en kronisk förträngningsskada (CCI) – modell hos kvinnliga möss (Hartlehnert et al., 2017).

andra intressanta exempel tyder på att Schwann-celler direkt kontrollerar utvecklingen av neuropatisk smärta., Brist på Neuregulin / ErbB-cellsignaleringsvägen inducerar ett förbättrat svar på mekanisk allodyni men inga förändringar i termisk hyperalgesi (Chen et al., 2006). Dessutom hade möss som uttryckte HIV – 1-kuvertet glykoprotein gp120 i nonmyeliniserande Schwann-celler och behandlade med didanosin, ett antiretroviralt läkemedel, förändringar i sensorisk funktion (termisk allodynia; Keswani et al., 2006). Ett annat kandidatmål är acetylkolinsystemet., Botulinumneurotoxiner, en hämmare av acetylkolinneurotransmittorfrisättning, utövar sin verkan genom att klyva lösliga NSF-fästproteiner, SNAREPROTEINER, är väl etablerad vid behandling av neuropatisk smärta (Oh och Chung, 2015). In vitro-experiment visade att Botulinumneurotoxiner kunde interagera med det proliferativa tillståndet hos Schwann-celler och underlätta Schwann-cellproliferation (Marinelli et al., 2012)., Dessutom är acetylkolinreceptorer närvarande på Schwann cellmembran, och aktiveringen av acetylkolinreceptorer kan inducera myelinstruktur omorganisation (Verdiyan et al., 2016). Även om det inte finns några direkta bevis för att starkt karakterisera Schwann-cellens acetylkolinsystem i neuropatisk smärta, indikerar dessa studier att Botulinumneurotoxiner kan reglera funktionen av Schwann-celler genom acetylkolinsystemet för att minska neuropatisk smärta.,

reglering av tillväxtfaktorer, cytokiner och kemokiner i Schwann-celler i neuropatisk smärta

som svar på nervskada är glialmediatorer som produceras eller frigörs av aktiverade Schwann-celler eller rekryterade immunceller också en viktig fråga vid kontroll av neuropatisk smärta av Schwann-celler. Såsom visas i Tabell 2 producerar Schwann-celler både stora molekyler, såsom tillväxtfaktorer, cytokiner och kemokiner och små molekyler, inklusive ATP. Dessa mediatorer från Schwann-celler spelar en kritisk roll i neuronal och synaptisk aktivitet såväl som smärta.,

proinflammatoriska cytokiner som TNF-α, IL-1 och IL-6 är väl studerade glialmediatorer. Uttrycket nivåer av dessa molekyler är uppreglerade i ischiasnerven, ryggmärgen och DRG av djur efter CCI (Martucci et al., 2008). Aktiverade Schwann-celler och infiltrerande makrofager släpper ut dessa mediatorer, vilket bidrar till axonal skada och förbättrar nociceptoraktivitet (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., TNF, den mest framträdande proinflammatoriska cytokiner, upptäckas så tidigt som 6 h efter ischiasnerven skada men har ingen nämnvärd skillnad från kontrollgruppen inom 7 dagar efter nervskada (Scholz och Woolf, 2007). Aktiverade bosatta Schwann-celler och makrofager anses vara källorna till TNF-produktion i det tidiga skedet av sciatic nervskada (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). IL-1 och IL-6 produceras också vid skadans början men har en bestående effekt på neuropatisk smärta., I CCI-modeller ökar mRNA-nivåerna av dessa cytokiner vid 1 dag efter skada, och nivåerna förblir höga i upp till 21 dagar efter operationen. Förutom de proinflammatoriska cytokinerna är antiinflammatoriska mediatorer också kritiska för reglering av neuropatisk smärta (Martucci et al., 2008). De ackumulerade rapporterna visar att IL-10, den dominerande antiinflammatoriska mediatorn, detekteras i sciatic nerven efter att en lesion har utvecklats (Austin och Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., Under tiden har flera strategier som syftar till att förbättra nivån på endogen IL-10 lyckats förebygga och lindra smärtkänslighet i flera neuropatiska smärtmodeller (Franchi et al., 2012; Wang et al., 2012).

Erytropoietin (Epo), en annan anti-inflammatoriska cytokiner, är upregulated tillsammans med sin receptor EpoR efter nervskada, och den primära cellulära källa av EPO är aktiverad Schwann-celler (Li et al., 2005). I det tidiga skedet av nervskada kan Epo minska produktionen av TNF-α och underlätta återhämtning från kroniska smärttillstånd (Keswani et al.,, 2004; Campana m.fl., 2006b). Därför kan balansen mellan inflammatoriska och antiinflammatoriska mediatorer vara ett framtida mål för terapeutisk intervention.

kemokiner, som en annan smärtmodulator, uttrycks i neuroner såväl som i glialceller (Ji et al., 2013, 2016). I Schwann-celler uttrycks cyklooxygenas-2 (COX-2) och monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) efter nervskada (Toews et al. 1998, Takahashi m.fl., 2004). De cellulära källorna till dessa molekyler skiljer sig emellertid mellan de tidiga och sena stadierna av nervskada., Den första ökningen av antalet positiva celler inträffade ungefär 1 dag efter nervskada i Schwann-celler som coexpress s-100. Den andra ökningen noterades efter 7-14 dagar och dessa celler var makrofager som samexponerade ED-1 (Toews et al. 1998, Takahashi m.fl., 2004). I synnerhet inducerade en distinkt CCL2 och TRPA1/oxidativ stressväg makrofagackumulering i Schwann-celler (de Logu et al., 2017). Oxidativ stress har trotts utöva en kemoattraktant effekt av makrofag infiltration. NADPH oxidas-1 (NOX1) uttrycks märkbart i Schwann-celler., TRPA1 i Schwann-celler aktiverar en nox1-medierad intracellulär signaleringsväg för att producera långvarig oxidativ stress, och det upprätthåller också makrofaginfiltration i lesionsställen, vilket inducerar allodyni genom att aktivera TRPA1 på nociceptorerna (de Logu et al., 2017).

tillväxtfaktorer är kända för att spela viktiga roller i neuronal överlevnad, myelinering och synaptisk plasticitet (Park och Poo, 2013). Som svar på sciatic nervskada utsöndrar Schwann-celler flera tillväxtfaktorer, såsom NGF, BDNF och neurotrofin-3 och 4 (Scheib och Höke, 2013)., Bland dessa faktorer fann vi att TNF-α-inducerad BDNF-frisättning bortom basalnivån i Schwann-celler beror på P2X4R (Su et al., 2019). P2x4r-knockout möss visar emellertid inte smärtkänslighet efter nervskada, vilket har en sjuk effekt på frisättningen av intracellulära signaleringsfaktorer, inklusive BDNF (Tsuda et al., 2003). Å andra sidan, eftersom BDNF är en nyckelmediator av neuropatisk smärta, visar BDNF-knockout-möss minskad smärtkänslighet efter nervskada jämfört med vilda möss (Yajima et al., 2005)., Överuttryck av P2x4r i Schwann-celler resulterade emellertid inte i ökad smärtkänslighet. Dessutom intraplantar injektion av BDNF inducerad mekanisk allodyni bara naivt möss och inte i möss med krossa skador på ischiasnerven (Su et al., 2019).

ATP är en viktig intracellulär budbärarmolekyl som interagerar med purinoceptorer och spelar en avgörande roll vid bildandet och regleringen av neuropatisk smärta (Burnstock, 2006). Flera subtyper av P2X-receptorer uttrycks starkt i Schwann-celler (Su et al., 2019)., ATP frigörs från Schwann-celler under fysiologiska förhållanden, och efter nervskada spelar ökande nivåer av ATP en viktig roll i både perifer och central sensibilisering (Martucci et al., 2008; Tsuda m.fl., 2010). Släppt ATP aktiverar neuroner och Schwann-celler för att frigöra vissa mediatorer, inklusive proinflammatoriska cytokiner och kemokiner (Inoue, 2006)., Noterbart,när det bredspektrum P2-receptorantagonisten pyridoxalfosfat-6-azofenyl-2′, 4′-disulfonsyra (PPADS) administrerades efter nervskada, det signifikant minskade nivåerna av IL-1 och IL-6, minskade taktil allodyni och termisk hyperalgesi, och fortsatte att utöva en effekt i 2-3 veckor efter administrering (Martucci et al., 2008).,

förhållandet mellan demyelinering och remyelinering med neuropatisk smärta

det är väl etablerat att demyelinering bidrar till utvecklingen av neuropatisk smärta genom att störa de exakta molekylära och strukturella egenskaperna hos nervfibrer. Till exempel, hos kvinnor specifikt, algesiska MBP fragment frigörs från intakt myelinskidan efter nervskada via MT1-MMP proteolys kontroll mekanisk allodyni (Hong et al., 2017). Förändringen av ErbB-signalering i myelinering Schwann-celler leder till demyelinering och inducerar mekanisk överkänslighet (Tao et al., 2013).,

ett direkt samband mellan remyelinering och smärtlindring har dock inte undersökts. Flera studier har visat en indirekt koppling mellan dem. Till exempel lindrar Gabapentin mekanisk och termisk allodyni och förbättrar nervremyelinering efter kronisk förträngning av den sciatic nerven (Camara et al., 2015). Fokal lysolecitininducerad demyelinering av perifera afferenter resulterar i neuropatisk smärta beteenden, som är reversibla av cannabinoider efter nervremyelinering nästan 3 veckor efter behandling (Wallace et al., 2003)., Vårt arbete visar att p2x4-LV-gruppen är relaterad till förbättrad remyelinering och har potential att minska den mekaniska allodyni som induceras av sciatic nervskada (Su et al., 2019). Således kommer det exakta förhållandet mellan remyelinering och neuropatisk smärta att kräva ytterligare studier.

slutsatser

perifer neuropatisk smärta är en sjukdom som orsakas av nervtrauma eller sjukdom. I denna översiktsartikel diskuterar vi främst Schwann-cellernas roll i utveckling och lindring av neuropatisk smärta som direkt induceras av nervskada., I själva verket kan diabetes inducera flera typer av neuropatier, vilket resulterar i spontan smärta och eventuell förlust av smärta sensation (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). Tillståndet av Schwann-celler och deras kommunikation med axoner kan störas, vilket i slutändan leder till fiberförlust och smärta. Den mekanistiska förståelsen av Schwann – cellsvaret på diabetes är dock oklart. Förutom vikten av glialreceptorer och mediatorer representerar Schwann cell autofagi ett kraftfullt tillvägagångssätt för att förhindra uppkomsten och kronifieringen av neuropatisk smärta (Marinelli et al., 2014)., I synnerhet främjar kalorirestriktion Schwann-cellens autofagi via AMP-aktiverat proteinkinas och underlättar remyelinering vid nervskada, vilket ger nya bevis för Schwann – cellens autofagi som ett terapeutiskt tillvägagångssätt mot neuropatisk smärta (Coccurello et al., 2018). Sammantaget har ackumulerande bevis avslöjat Schwann-cellernas nyckelroll vid reglering av neuropatisk smärta. En förbättrad och utökad förståelse av de underliggande neurobiologiska mekanismerna för neuropatisk smärta skulle möjliggöra utvecklingen av framgångsrik målinriktad smärtbehandling.,

framtidsutsikter

ökad mekanistisk studie av svaret från Schwann-celler på nervskada kan avslöja de underliggande molekylära mekanismerna som är specifika för neuropatisk smärta. Det första relevanta tillvägagångssättet skulle vara att utöka den senaste utvecklingen av villkorliga knockin / knockout-musmodeller för att studera de specifika rollerna hos målgener som uttrycks i Schwann-celler efter nervskada., För det andra kännetecknas icke-myeliniserande Remak Schwann-celler av brist på myelin, men de uttrycker också karakteristiskt cellytreceptorer och celladhesionsmolekyler som är nedreglerade på myeliniserande Schwann-celler. Skillnaden mellan de två typerna av Schwann-celler är en faktor som förtjänar ytterligare studier i framtiden. För det tredje kan neuropatisk smärta bero på olika typer av nervskada eller sjukdom, men har en högre prevalens hos kvinnor än hos män. Hur könsskillnader påverkar neuropatisk smärta måste också klargöras i framtida studier., Slutligen kommer läkemedelsinriktning eller transplantation av Schwann-celler att vara av stort intresse för sökandet efter terapeutiska strategier mot neuropatisk smärta.

Författarbidrag

GC och ZW bidrog till uppfattningen och utformningen av översynen och skrev det första utkastet till manuskriptet. ZW, GC, WS och YF skrev delar av manuskriptet. Alla författare bidrog till manuskript revision, läsa och godkänt den inlämnade versionen.,

finansiering

detta arbete stöddes av det nationella Nyckelprogrammet för forskning och utveckling i Kina (2017YFA0104704), National Natural Science Foundation of China (31872773), det grundläggande forskningsprogrammet för utbildningsavdelningen i Jiangsu-provinsen (17KJA180009), Jiangsu Province Natural Science Foundation of China (BK20181460) och forskarutbildningen& Practice Innovation Program Of Jiangsu Province (17kja180009), Jiangsu Province Natural Science Foundation of China (Bk20181460), och forskarutbildningen & Practice Innovation Program Of Jiangsu Province (kycx17-1906).,

intressekonflikt uttalande

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.