Harpers Ferry bosatte sig först 1732 av Peter Stephens, vars ”squatters rättigheter” köptes 1747 av Robert Harper, för vilken staden namngavs. År 1750 fick Harper ett patent på 125 tunnland (0,5 km2) vid den nuvarande platsen för staden. År 1761 etablerade Harper en färja över Potomacfloden, vilket gjorde staden till en utgångspunkt för bosättare som flyttade in i Shenandoah-dalen och längre västerut. I 1763 Virginia generalförsamlingen etablerade staden ” Shenandoah Falls på Mr., Harpers färja.”
Den 25 oktober 1783, Thomas Jefferson besökte Harpers Ferry. Han såg ”passagen av Potomac men Blue Ridge” från en sten som nu är uppkallad efter honom. Jefferson kallade platsen ” kanske en av de mest fantastiska scenerna i naturen.”
George Washington, som president för Patowmack Company (som bildades för att slutföra flodförbättringar på Potomac och dess bifloder), reste till Harpers Ferry under sommaren 1785 för att bestämma behovet av bypass kanaler., I 1794 Washingtons förtrogenhet med området ledde honom att föreslå platsen för en ny USA arsenal och Arsenal. Några av Washingtons familj flyttade till området; Charles Washington, yngsta full bror till presidenten, grundade staden Charles Town, ungefär sex miles i sydväst. President Washingtons brorson, överste Lewis Washington, hölls som gisslan under John Browns räd 1859.
1796 köpte den federala regeringen ett paket mark från Robert Harpers arvingar, och tre år senare började byggandet på den amerikanska Armory och Arsenal på Harpers Ferry., Mellan 1801 och 1861, när den förstördes för att förhindra fångst under inbördeskriget, producerade vapenförrådet mer än 600 000 musköter, gevär och pistoler. Industrialiseringen fortsatte 1833 när Chesapeake & Ohio Canal nådde Harpers Ferry, länka den med Washington, DC ett år senare, Baltimore & Ohio Railroad började tågtrafik genom staden.
den 16 oktober 1859 ledde den radikala abolitionisten John Brown en grupp av 21 män i en räd mot arsenalen., Brown och hans män attackerade och fångade flera byggnader; han hoppades att använda de fångade vapnen för att initiera ett slavuppror i hela söder. John Browns män fästes snabbt av lokala medborgare och milis och tvingades ta sin tillflykt i motorhuset intill vapenförrådet. En kontingent av amerikanska marinsoldater, ledd av dåvarande överstelöjtnant Robert E. Lee, stormade motorhuset och fångade de flesta av raiders, dödade några och ledde en enda olycka själva. Brown dömdes för förräderi mot Virginia Commonwealth, dömdes och hängdes i Charles Town., Razzian var en katalysator för inbördeskriget.
inbördeskriget var katastrofalt för Harpers Ferry, som bytte händer åtta gånger mellan 1861 och 1865. När Virginia utträdde i April 1861 försökte den amerikanska garnisonen bränna Arsenalen och förstöra maskinerna för att förhindra att Konfederaten använder den. Lokalbefolkningen räddade utrustningen, som konfedererade armén överfördes till en säkrare plats i huvudstaden i Richmond. Den amerikanska armén förnyade aldrig vapenproduktionen i Harpers Ferry.,
efter inbördeskrigets slut, 1867, grundades den historiskt svarta Lagerhögskolan på Camp Hill av pastor Nathan Cook Brackett. Noterbara alumner inkluderar jazz legend Don Redman och den första presidenten i Förbundsrepubliken Nigeria, Nnamdi Azikiwe. Lagerhållaren College stängt i juni 1955 och campus är nu en del av Harpers Ferry National Historical Park.
den 15 augusti 1906 höll Niagara-rörelsen, ledd av författare och forskare W. E. B. Du Bois och politisk aktivist William Monroe Trotter, sitt första möte på amerikansk mark på campus för Lagerhögskolan., Den tre dagars insamling, som hölls för att säkra medborgerliga rättigheter för afroamerikaner, beskrevs senare av DuBois som ”en av de största möten som amerikanska negrer någonsin haft.”I 1911, medlemmar i Niagara Rörelsen gick med andra för att bilda National Association for the Advancement of Colored People, bättre känd som NAACP.
i 1944 större delen av staden blev en del av National Park Service och underhålls nu som Harpers Ferry National Historical Park., Alla delar av staden som inte ligger i parken finns i det federalt erkända Harpers Ferry Historic District.