Aviation, Howard Hughes Medical Institute och Las Vegas
samtidigt som han gjorde filmer var Hughes också involverad i luftfarten. År 1932 grundade han Hughes Aircraft Company i Culver City, Kalifornien. Den 12 September 1935, i ett flygplan av egen design, etablerade han världens landplan hastighetsrekord på 567,23 km per timme. Den 19 januari 1937, i samma båt, han i genomsnitt 332 miles per timme för att sänka den transkontinentala flygtid rekord till 7 timmar 28 minuter., Han flög en Lockheed 14, Han cirklade jorden i ett rekord 91 timmar 14 minuter i juli 1938. Följande år köpte Hughes en andel av Trans World Airlines (TWA), och han förvärvade så småningom 78 procent av sitt lager.
under andra världskriget vände Hughes fokus till militära flygplan, och hans företag hade flera statliga kontrakt, särskilt för Hughes XF-11 och H-4 Hercules. Planen sprang över schema, men som gjorde hans filmer, och var inte klar förrän efter kriget. 1946 flög han Hughes XF-11, ett spaningsplan, på sin jungfru testflygning och drabbades av en nästan dödlig olycka. Hercules, en åtta-motorig träflygbåt avsedd att bära 750 passagerare, var inte färdig förrän 1947., Det året greps Hughes inför en senatskommitté som utreder krigsprofiteering. I den mycket publiciserade utfrågningen sparred han med sen Owen Brewster och slutligen segrade. Hughes senare lotsade (1947) Hercules, populärt kallad Gran gås, på sin enda flygning—1 mil (1,6 km).
alltid något av en ensamvarg, Hughes gick in i fullständig avskildhet 1950., Men 1953 etablerade han Howard Hughes Medical Institute, med hjälp av vinster från Hughes Aircraft Company. Enligt Hughes grundades centret för att utforska ” livets uppkomst själv.”Det blev ett ledande biologiskt och medicinskt forskningsinstitut och var en av världens största och mäktigaste välgörenhetsorganisationer. Det följande decenniet vägrade han att inställa sig i domstol för att svara på antitrustavgifter avseende TWA och förlorade därmed kontrollen över verksamheten som standard. 1966 sålde han sina aktier för mer än $ 500 miljoner.,
följande år Hughes köpte Desert Inn, en resort casino i Las Vegas. Han gjorde enligt uppgift köpet efter att ha blivit tillsagd att lämna sin Takvåning. Detta utlöste ett köp spree som inkluderade andra kasinon och stora swathes av outvecklad mark; på 1950-talet hade han köpt egendom utanför Las Vegas, och det skulle senare bli den planerade gemenskapen kallas Summerlin. Hughes spelade därefter en inflytelserik roll i Las Vegas utveckling, förändrade stadens bild-som var starkt kopplad till Mafia—och gav mer företagsinvesteringar.