Mandel föddes den 29 November 1955 i Toronto, Ontario. Han växte upp med en ohälsosam rädsla för bakterier som vägrade att knyta sina skor. Kämpar också med ADHD, high school var en svår tid för komikern som så småningom hoppade av efter att ha blivit utvisad för att dra praktiska skämt på medstudenter.
lämnar skolan, blev han en matta försäljare och starta en stand-up rutin. När han utförde sin rutin på Yuk Yuks i Toronto fick han så småningom en veckolång bokningsfunktion i 1978., På en resa till Los Angeles utförde Mandel en uppsättning på Comedy Store, vilket resulterade i att han blev en vanlig Artist där. Han kom till nationell uppmärksamhet i USA under en sexårig körning på St. Elsewhere i 1982, spelar Dr. Wayne Fiscus. Under denna tid uttryckte han också Gizmo i 1984 hit Gremlins, och dess 1990 uppföljare Gremlins 2: The New Batch. Under de två första säsongerna av Muppet Babies uttryckte han Bunsen Honeydew, Animal och Skeeter. Mandel var skapare och verkställande producent av Bobbys Värld från 1990 till 1998.,
2005 fann Mandel sin största framgång som game show värd för Deal or No Deal. Trademarking hans signatur fist bump för att undvika att skaka hand, Mandel slutligen avslöjade för världen hur illa hans OCD var. Kontrollera dörrhandtag 32 gånger, tvätta händerna tills de var råa, vägrar att röra handskenor och offentliga badrum för att nämna några, Mandel använde sin nyfunna berömmelse för att kasta ljus på stigmatiseringen av mental hälsa och vittna på Capitol Hill. I 2008 publicerade han en självbiografi med titeln ”Here’ s the Deal: Don ’t Touch Me” som lyser ljus, men också Petar kul på hans irrationella rädsla.,
för närvarande är Mandel en domare på Amerikas Got Talent, som har visat sin rädsla för bakterier ett antal gånger från olika handlingar. Men inget av detta har hindrat honom från att öka medvetenheten om dessa frågor för att hjälpa människor runt om i världen.