klinisk farmakologi
allmänt
Propranolol är ett icke-selektivt beta-adrenerg receptorblockerande medel som inte har någon annan autonom aktivitet i nervsystemet. Det konkurrerar specifikt med beta-adrenerga receptoragonistmedel för tillgängliga receptorställen. När åtkomst till beta-receptorställen blockeras av propranolol, minskar kronotropa, inotropa och vasodilaterande svar på beta-adrenerg stimulering proportionellt., Vid doser som är större än vad som krävs för beta-blockad utövar propranolol också en kinidinliknande eller anestesiliknande membranverkan, vilket påverkar hjärtverkningspotentialen. Betydelsen av membranverkan vid behandling av arytmier är osäker.
verkningsmekanism
mekanismen för den antihypertensiva effekten av propranolol har inte fastställts., Faktorer som kan bidra till den antihypertensiva effekten inkluderar: (1) minskad hjärtminutvolym, (2) hämning av reninfrisättning genom njurarna och (3) minskning av tonisk sympatisk nervutflöde från vasomotoriska centra i hjärnan. Även om total perifer resistens kan öka initialt, justeras den till eller under förbehandlingsnivån med kronisk användning av propranolol. Effekterna av propranolol på plasmavolymen verkar vara små och något varierande.,
vid angina pectoris minskar propranolol i allmänhet hjärtets syrebehov vid varje given ansträngningsnivå genom att blockera katekolamininducerade ökningar i hjärtfrekvensen, systoliskt blodtryck och hastigheten och omfattningen av myokardiell sammandragning. Propranolol kan öka syrebehovet genom att öka vänster ventrikulär fiberlängd, slutdiastoliskt tryck och systolisk utstötningsperiod. Den fysiologiska effekten av beta-adrenerg blockad är vanligtvis fördelaktig och manifesteras under träning genom fördröjd smärta och ökad arbetsförmåga.,
Propranolol utövar sina antiarytmiska effekter i koncentrationer associerade med beta-adrenerg blockad, och detta verkar vara dess huvudsakliga antiarytmiska verkningsmekanism. I doser som är större än vad som krävs för beta-blockad utövar propranolol också en kinidinliknande eller anestesiliknande membranverkan, vilket påverkar hjärtverkningspotentialen. Betydelsen av membranverkan vid behandling av arytmier är osäker.
mekanismen för antimigraineffekten av propranolol har inte fastställts., Beta-adrenerga receptorer har visats i hjärnans pialkärl.
den specifika mekanismen för propranolols antitremor effekter har inte fastställts, men beta-2 (noncardiac) receptorer kan vara involverade. En central effekt är också möjlig. Kliniska studier har visat att Inderal (propranolol) är till nytta vid överdriven fysiologisk och väsentlig (familjär) tremor.
farmakokinetik och läkemedelsmetabolism
Absorption
Propranolol är mycket lipofilt och absorberas nästan fullständigt efter oral administrering., Det genomgår emellertid hög förstapassmetabolism i levern och i genomsnitt når endast cirka 25% propranolol den systemiska cirkulationen. Maximala plasmakoncentrationer inträffar cirka 1 till 4 timmar efter en peroral dos.
administrering av proteinrika livsmedel ökar biotillgängligheten av propranolol med cirka 50% utan förändring i tid till toppkoncentration, plasmabindning, halveringstid eller mängden oförändrat läkemedel i urinen.
Distribution
cirka 90% av cirkulerande propranolol binds till plasmaproteiner (albumin och alfaisyraglykoprotein)., Bindningen är enantiomer-selektiv. S (-)-enantiomeren binds företrädesvis till alfa1-glykoprotein och R (+) – enantiomeren binds företrädesvis till albumin. Distributionsvolymen för propranolol är cirka 4 liter / kg.
Propranolol passerar blod-hjärnbarriären och placentan och distribueras till bröstmjölk.
Metabolism och Elimination
Propranolol metaboliseras i stor utsträckning med de flesta metaboliter som förekommer i urinen., Propranolol metaboliseras genom tre primära vägar: aromatisk hydroxylering (huvudsakligen 4-hydroxylering), N-dealkylering följt av ytterligare sidokedjeoxidation och direkt glukuronidering. Det har uppskattats att de procentuella bidragen från dessa vägar till total metabolism är 42%, 41% respektive 17%, men med stor variation mellan individer. De fyra huvudmetaboliterna är propranolol glukuronid, naftyloxylactic acid och glukuronsyra och sulfatkonjugat av 4-hydroxipropranolol.,
in vitro-studier har visat att den aromatiska hydroxyleringen av propranolol katalyseras huvudsakligen av polymorf CYP2D6. Sidokedjeoxidation medieras huvudsakligen av CYP1A2 och i viss utsträckning av CYP2D6. 4-hydroxipropranolol är en svag hämmare av CYP2D6.
Propranolol är också ett substrat för CYP2C19 och ett substrat för intestinal efflux transporter, p-glykoprotein (p-gp). Studier tyder dock på att P-gp inte är dosbegränsande för intestinal absorption av propranolol i det vanliga terapeutiska dosintervallet.,
hos friska försökspersoner observerades ingen skillnad mellan snabba CYP2D6-metaboliserare (EMS) och långsamma metaboliserare (PMs) med avseende på Oralt clearance eller eliminationshalveringstid. Partiellt clearance av 4-hydroxipropranolol var signifikant högre och av naftyloxiaktsyra signifikant lägre i EMs än PMs.
halveringstiden i plasma för propranolol är från 3 till 6 timmar.
enantiomerer
Propranolol är en racemisk blandning av två enantiomerer, R(+) och s(-). S (-)-enantiomeren är ungefär 100 gånger så potent som R (+) – enantiomeren som blockerar beta-adrenerga receptorer., Hos normala försökspersoner som fick orala doser av racemisk propranolol, översteg S(-)-enantiomerer koncentrationerna R(+)-enantiomeren med 40-90% som ett resultat av stereoselektiv levermetabolism. Clearance av farmakologiskt aktiva s ( – ) – propranolol är lägre än R ( + ) – propranolol efter intravenösa och orala doser.
speciella populationer
geriatrisk
Clearance av propranolol reduceras med åldrande på grund av minskad oxidationskapacitet (ringoxidation och sidokedjeoxidation). Konjugationskapaciteten förblir oförändrad., I en studie på 32 patienter i åldern 30 till 84 år som gavs en enda 20-mg dos propranolol, hittades en omvänd korrelation mellan ålder och de partiella metaboliska clearanserna till 4-hydroxipropranolol (40HP-ringoxidation) och till naftoxylactic acid (nla-side chain oxidation). Ingen korrelation konstaterades mellan ålder och partiellt metaboliskt clearance för propranololglukuronid (PPLG-konjugering).,
kön
i en studie av 9 friska kvinnor och 12 friska män påverkade varken administrering av testosteron eller regelbunden menstruationscykel propranololbindningen av propranolol-enantiomererna. Däremot fanns det en signifikant, även om icke-enantioselektiv minskning av bindningen av propranolol efter behandling med etinylestradiol., Dessa fynd är oförenliga med en annan studie, i vilken administrering av testosteron CYPIONAT bekräftade stimulerande roll detta hormon på propranolol metabolism och drog slutsatsen att clearance av propranolol hos män är beroende av cirkulerande koncentrationer av testosteron. Hos kvinnor visade ingen av de metaboliska clearance för propranolol någon signifikant association med antingen östradiol eller testosteron.,
ras
en studie utförd på 12 kaukasiska och 13 afroamerikanska manliga försökspersoner som tog propranolol visade att clearance av R (+)-och s ( -)-propranolol vid steady state var cirka 76% respektive 53% högre hos afroamerikaner än hos kaukasier.
Kinesiska försökspersoner hade en större andel (18% till 45% högre) obundet propranolol i plasma jämfört med kaukasier, vilket var förknippat med en lägre plasmakoncentration av alfa1-syraglykoprotein.,
njurinsufficiens
i en studie utförd på 5 patienter med kronisk njursvikt var 6 patienter med regelbunden dialys och 5 friska försökspersoner, som fick en peroral engångsdos på 40 mg propranolol, maximal plasmakoncentration (Cmax) av propranolol i gruppen med kronisk njursvikt 2 till 3 gånger högre (161±41 ng/mL) än de som observerades hos dialyspatienterna (47±9 ng/mL) och hos friska försökspersoner (26±1 ng/mL). Plasmaclearance av Propranolol reducerades också hos patienter med kronisk njursvikt.,
studier har rapporterat en fördröjd absorptionshastighet och en minskad halveringstid för propranolol hos patienter med njursvikt av varierande svårighetsgrad. Trots denna kortare halveringstid i plasma var propranolol maximala plasmanivåer 3-4 gånger högre och de totala plasmanivåerna av metaboliter var upp till 3 gånger högre hos dessa patienter än hos patienter med normal njurfunktion.
kronisk njursvikt har associerats med en minskning av läkemedelsmetabolismen genom nedreglering av cytokrom P450-aktiviteten i levern, vilket resulterar i ett lägre clearance för ”första passage”.,
Propranolol är inte signifikant dialyserbar.
leverinsufficiens
Propranolol metaboliseras i stor utsträckning av levern. I en studie utförd på 7 patienter med cirros och 9 friska försökspersoner som fick 80 mg peroralt propranolol var 8: e timme i 7 doser ökade steady-state obundet propranolol koncentration hos patienter med cirros 3 gånger jämfört med kontroller. Vid cirros ökade halveringstiden till 11 timmar jämfört med 4 timmar (se försiktighetsåtgärder).,
läkemedelsinteraktioner
interaktioner med substrat, hämmare eller inducerare av cytokrom P-450 enzymer eftersom propranolols metabolism involverar flera vägar i cytokrom P-450-systemet (CYP2D6, 1A2, 2C19), samtidig administrering med läkemedel som metaboliseras av eller påverkar aktiviteten (induktion eller hämning) av en eller flera av dessa vägar kan leda till kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner (se läkemedelsinteraktioner under försiktighetsåtgärder).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Ingen interaktion observerades med omeprazol.
inducerare av levermetabolism
blodnivåer av propranolol kan minskas genom samtidig administrering med inducerare såsom rifampin, etanol, fenytoin och fenobarbital. Cigarettrökning inducerar också levermetabolism och har visats öka upp till 77% clearance av propranolol, vilket resulterar i minskade plasmakoncentrationer.
kardiovaskulära läkemedel antiarytmika
AUC för propafenon ökar med mer än 200% genom samtidig administrering av propranolol.,
metabolismen av propranolol reduceras genom samtidig administrering av kinidin, vilket leder till en två-trefaldig ökad blodkoncentration och större grader av klinisk beta-blockad.
metabolismen av lidokain hämmas genom samtidig administrering av propranolol, vilket resulterar i en 25% ökning av lidokainkoncentrationerna.
kalciumkanalblockerare
medelvärdet för Cmax och AUC för propranolol ökas med 50% respektive 30% genom samtidig administrering av nisoldipin och med 80% och 47% genom samtidig administrering av nikardipin.,
medelvärdet för Cmax och AUC för nifedipin ökas med 64% respektive 79% genom samtidig administrering av propranolol.
Propranolol påverkar inte farmakokinetiken för verapamil och norverapamil. Verapamil påverkar inte farmakokinetiken för propranolol.
icke-kardiovaskulära läkemedel
migränläkemedel
administrering av zolmitriptan eller rizatriptan med propranolol resulterade i ökade koncentrationer av zolmitriptan (AUC ökade med 56% och Cmax med 37%) eller rizatriptan (AUC och Cmax ökade med 67% respektive 75%).,teofyllin
samtidig administrering av teofyllin och propranolol minskar teofyllin Oralt clearance med 30% till 52%.
bensodiazepiner
Propranolol kan hämma metabolismen av diazepam, vilket resulterar i ökade koncentrationer av diazepam och dess metaboliter. Diazepam förändrar inte farmakokinetiken för propranolol.
farmakokinetiken för oxazepam, triazolam, lorazepam och alprazolam påverkas inte av samtidig administrering av propranolol.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Samtidig administrering med aluminiumhydroxidgel (1200 mg) kan resultera i en minskning av propranololkoncentrationerna.
samtidig administrering av metoklopramid och den långverkande propranolol hade ingen signifikant effekt på propranolols farmakokinetik.
lipidsänkande läkemedel
samtidig administrering av kolestyramin eller kolestipol och propranolol resulterade i upp till 50% minskning av propranolol-koncentrationerna.
samtidig administrering av propranolol och lovastatin eller pravastatin minskade 18% till 23% AUC för båda, men förändrade inte deras farmakodynamik., Propranolol hade ingen effekt på fluvastatins farmakokinetik.
Warfarin
samtidig administrering av propranolol och warfarin har visat sig öka warfarins biotillgänglighet och öka protrombintiden.
alkohol
samtidig användning av alkohol kan öka plasmanivåerna av propranolol.
farmakodynamik och kliniska effekter
hypertoni
i en retrospektiv, okontrollerad studie fick 107 patienter med diastoliskt blodtryck 110 till 150 mmHg propranolol 120 mg t.I. d., i minst 6 månader, förutom diuretika och kalium, men utan annat antihypertensivt medel. Propranolol bidrog till kontrollen av diastoliskt blodtryck, men storleken på effekten av propranolol på blodtrycket kan inte fastställas.
Angina Pectoris
i en dubbelblind, placebokontrollerad studie på 32 patienter av båda könen, i åldern 32 till 69 år, med stabil angina, propranolol 100 mg t.I.d. administrerades i 4 veckor och visade sig vara effektivare än placebo när det gäller att minska frekvensen av angina episoder och förlänga den totala träningstiden.,
förmaksflimmer
i en rapport som undersöker den långsiktiga (5-22 månader) effekten av propranolol, 10 patienter, i åldern 27 till 80 år, med förmaksflimmer och ventrikulär hastighet >120 slag per minut trots digitalis, fick propranolol upp till 30 mg t.I.d. sju patienter (70%) uppnådde ventrikulär hastighetsreduktion till <100 slag per minut.,
hjärtinfarkt
Beta-blockerare hjärtattack Trial (BHAT) var en nationell hjärta, lunga och blod Institute sponsrade multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utförd i 31 amerikanska centra (plus en i Kanada) i 3.837 personer utan historia av svår hjärtsvikt eller förekomst av nyligen hjärtsvikt; vissa ledningsdefekter; angina sedan infarkt, som hade överlevt den akuta fasen av hjärtinfarkt. Propranolol administrerades antingen 60 eller 80 mg t.I. d. baserat på blodnivåer som uppnåddes under en inledande studie på 40 mg t.I. d., Behandling med Inderal (propranolol), påbörjad 5 till 21 dagar efter infarkt, visades minska den totala dödligheten upp till 39 månader, den längsta uppföljningsperioden. Detta berodde främst på minskad kardiovaskulär mortalitet. Den skyddande effekten av Inderal (propranolol) var konsekvent oavsett ålder, kön eller infarktställe. Jämfört med placebo minskade den totala mortaliteten 39% vid 12 månader och 26% under en genomsnittlig uppföljningsperiod på 25 månader. Den norska Multicenter-studien där propranolol administrerades vid 40 mg q.I. d., gav övergripande resultat som stöder resultaten i BHAT.
Även om de kliniska prövningar som antingen används t.jag.d. eller q.jag.d. dosering, kliniska, farmakologiska och farmakokinetiska data ge en rimlig grund för att dra slutsatsen att b.jag.d. dosering med propranolol bör vara adekvat vid behandling av postinfarction patienter.
migrän
i en 34-veckors, placebokontrollerad, 4-periodisk, dosfinnande crossover-studie med en dubbelblind randomiserad behandlingssekvens fick 62 patienter med migrän propranolol 20 till 80 mg 3 eller 4 gånger dagligen., Huvudvärkenhetsindexet, en sammansatt av antalet dagar med huvudvärk och den associerade svårighetsgraden av huvudvärk, reducerades signifikant för patienter som fick propranolol jämfört med dem som fick placebo.
essentiell Tremor
i en 2-veckors dubbelblind, parallell, placebokontrollerad studie med 9 patienter med essentiell eller familjär tremor, propranolol, vid en dos titrerad vid behov från 40-80 mg t.I. d. minskad tremor svårighetsgrad jämfört med placebo.,
Hypertrofisk Subaortic Stenos
I en okontrollerad serie av 13 patienter med New York Heart Association (NYHA) klass 2 eller 3 symptom och hypertrofisk subaortic stenos som diagnostiserats vid hjärtkateterisering, oral propranolol 40-80 mg t.jag.d. administrerades och patienterna följdes i upp till 17 månader. Propranolol var associerad med förbättrad NYHA-klass för de flesta patienter.,
feokromocytom
i en okontrollerad serie av 3 patienter med noradrenalin-utsöndrande feokromocytom som förbehandlades med en alfa-adrenerg blockerare (prazosin), perioperativ användning av propranolol vid doser av 40-80 mg t.I.d. resulterade i symptomatisk blodtryckskontroll.