Journal of Intensive and Critical Care (Svenska)

Nyckelord

Dexmedetomidin; Sedering, Kritiskt sjuka, Hög dos; Bradykardi; Hypotension; RASS

Inledning

Agitation och ångest i kritiskt sjuka patienter är förknippade med negativa kliniska resultat, inklusive ökad intensivvårdsavdelningen (IVA) och vistelse, varaktighet av mekanisk ventilation, förekomsten av vårdrelaterade infektioner och förekomsten av selfextubation ., Historiskt sett har bensodiazepiner varit de vanligaste administrerade lugnande medel. Användningen av bensodiazepin har dock minskat på grund av en ogynnsam säkerhetsprofil, inklusive ett samband med långvarig sedering och ökad risk för delirium . Society of Critical Care Medicine (SCCM) riktlinjer för smärta, Agitation och Delirium hos ICU-patienter rekommenderar analgesi-första sedering följt av icke-bensodiazepin sedativa, såsom dexmedetomidin eller propofol .,

Dexmedetomidin är en mycket selektiv alfa-2-receptoragonist och har ungefär åtta gånger specificiteten för alfa-2-receptorer jämfört med klonidin . Dexmedetomidin uppvisar lugnande, analgetiska och sympatolytiska egenskaper . Till skillnad från andra lugnande medel har dexmedetomidin inga antikonvulsiva effekter, ger minimal andningsdepression och möjliggör lätt till måttlig sedering där patienter lätt kan upphetsas . De vanligaste biverkningarna i samband med dexmedetomidin är hypotension och bradykardi ., Den nuvarande FDA-godkända dexmedetomidin-doseringen för ICU-sedering innehåller en valfri laddningsdos på 1 mcg/kg följt av en kontinuerlig infusion i upp till 24 timmar av 0.2 till 0.7 mcg/kg / Tim titrerad för att uppnå önskad nivå av sedering .

flera studier inklusive MENDS -, SEDCOM-och MIDEX/PRODEX-studierna har visat på säkerhet och effekt av infusioner vid högre doser upp till 1, 5 mcg/kg / timme . På grund av de ytterligare data som presenteras av dessa studier används högre doser och längre behandlingstider jämfört med de FDA-godkända för dexmedetomidin nu i praktiken., Data som utvärderar doser större än 1.5 mcg/kg/h är begränsad; doserna upp till 2.5 mcg/kg / h har dock använts . Det är osäkert om högre doser ger någon ytterligare fördel men kan leda till fler biverkningar. Syftet med denna studie var att jämföra säkerheten och effekten av dexmedetomidin hos patienter som fick hög dos (större än 1, 5 mcg/kg/timme) jämfört med standarddos (0, 2 till 1, 5 mcg/kg/timme) dexmedetomidin.

metoder

en retrospektiv kohortstudie genomfördes vid ett 851 – säng tertiär vårdhem med 72 ICU-sängar., En Cerner Analytics ® – rapport användes för att identifiera patienter som fick dexmedetomidin mellan 1 januari 2013 och 31 maj 2014 och därefter screenades för inkludering. Sjukhusets institutionella Omprövningsnämnd godkände protokollet och beviljade ett upphävande av etiskt godkännande och patientinformerat samtycke.,

patienter inkluderades om de var minst 18 år, medgav eller konsulterades till Critical Care Medicine service, mekaniskt ventilerade vid tidpunkten för dexmedetomidinininitiering och fick dexmedetomidin för sedering med en mål Richmond Agitation sedering skala (RASS) av -2 till +1 under minst 24 timmar., Om patienter togs in för trauma eller brännskador; fick neuromuskulära blockerare, andra än för intubation eller epidural / spinal analgesi, samtidigt som dexmedetomidin fick vasopressorer under hela studieperioden; diagnostiserades med aktiv neurologisk sjukdom, såsom svår demens eller aktiva anfall; upplevde alkoholabstinens var mcg/kg/h. patienterna tilldelades SD-Dex-gruppen om den maximala dosen av dexmedetomidin som mottogs vid någon tidpunkt var mellan 0,2 och 1,5 mcg/kg/h., Omvänt tilldelades patienter till HD-Dex-gruppen om den maximala dosen av dexmedetomidin mottogs var större än 1,5 mcg/kg / h.

datainsamling började vid tidpunkten för dexmedetomidinininitiering för SD-Dex-gruppen och vid den tidpunkt då en dos större än 1,5 mcg/kg/h uppnåddes för HD-Dex-gruppen. Data samlades in för båda grupperna tills dexmedetomidin avbröts i minst 48 timmar eller durationen på sju dagar uppnåddes, beroende på vilket som inträffade först, oavsett dosändringar., Patientdata samlades endast in under den första behandlingen med dexmedetomidin och eventuell efterföljande användning efter utsättande på mer än 48 timmar inkluderades inte i studien. För patienter som administrerades vasopressorer under studieperioden avbröts datainsamlingen när vasopressorn initierades.

det primära resultatet var en komposit av incidensen av bradykardi (hjärtfrekvens mindre än 55 slag / min) eller hypotension (medelartärtryck mindre än 60 mmHg)., Det sekundära resultatet var andelen tid inom mål RASS på -2 till +1, beräknat som tiden inom mål RASS dividerat med den totala studieperioden för dexmedetomidin. Den totala studieperioden för dexmedetomidin definierades som tidpunkten för studiens start fram till tidpunkten för datainsamlingens slutförande. Andra kliniska resultat inkluderar användning av smärtstillande medel, lugnande medel och antipsykotika, varaktighet mekanisk ventilation, sjukhus och ICU LOS, och utsläpp disposition.

en chi-kvadratisk analys användes för alla nominella data (dvs. för att jämföra incidensen av biverkningar)., Kontinuerliga data analyserades med hjälp av en Mann-Whitney U test (dvs andel tid inom mål RASS). Ett p-värde på mindre än 0,05 betecknar statistisk signifikans.

resultat

totalt screenades 799 patienter för inkludering och 120 patienter inkluderades i studien: 69 i HD-Dex-gruppen och 51 i SD-Dex-gruppen. Den vanligaste orsaken till utestängning av studier var att dexmedetomidin inte fick under minst 24 timmar (n=253), att patienter inte intuberades vid tidpunkten för insättande av dexmedetomidin (n=155) och samtidig användning av vasopressor i början av dexmedetomidin (N=56).,

grupperna hade liknande utgångsvärden (Tabell 1). Alla dexmedetomidindoseringsparametrar var högre i HDDEX-gruppen jämfört med SD-Dex-gruppen, inklusive en absolut skillnad i genomsnittlig dos på 1 mcg/kg/timme (Tabell 2). En stor del av patienterna i båda grupperna fick opioidanalgetika, men fler patienter i HD-Dex-gruppen krävde både lugnande medel och antipsykotika (Tabell 2). Patienter i HD-DEX-gruppen tenderade också att få högre dagliga doser av samtidiga läkemedel, inklusive opioider, bensodiazepiner och propofol.,

tabell 1: utgångsvärden.

i den primära säkerhetsutfallsanalysen var den sammansatta incidensen av bradykardi eller hypotension inte statistiskt annorlunda mellan grupperna; det förekom dock fler biverkningar i SD-Dex-gruppen (tabell 3). Analys av det sekundära effektresultatet visade en signifikant större andel av tiden inom mål RASS i SD-Dex-gruppen jämfört med HD-Dex-gruppen (p<0.001).,

kliniska resultat, inklusive varaktighet för mekanisk ventilation och ICU och sjukhus LOS, var likartade mellan grupperna (tabell 3). Urladdningsdisposition skilde sig inte statistiskt mellan SD-Dex-och HD-Dex-grupperna med 33% jämfört med 46% av patienterna som utsöndrade hem.

diskussion

flera studier har utvärderat användningen av dexmedetomidin med doser upp till 1, 5 mikrogram/kg / timme . Enligt vår kunskap har ingen utvärdering av dexmedetomidin för sedering hos kritiskt sjuka patienter utförts för att avgöra om doser större än 1.,5 mcg / kg / h är lika säkra och effektiva som de som tidigare studerats. Vår studie tyder på att även om högre doser av dexmedetomidin kan vara säkra, kan de inte ge en ökad andel tid inom målsedering jämfört med standarddoser.

alla doseringsparametrar för dexmedetomidin var signifikant högre i HD-Dex-gruppen, vilket stödde en meningsfull skillnad i doseringspraxis mellan grupperna., Eftersom dostitreringar ofta krävs för att bibehålla önskad sedering och undvika biverkningar, förväntades den genomsnittliga HD-Dex-dosen vara lägre än den maximala dos som visas i Tabell 2. De maximala och genomsnittliga doserna av DEXMEDETOMIDIN i HD-Dex-gruppen (2,4 respektive 1,6 mcg/kg/timme) är båda större än 1,5 mcg / kg / timme och faller inom det prespecificerade doseringsområdet för HD-Dex-gruppen.,

tabell 2: medicinering.

tabell 3: resultat.

biverkningar av dexmedetomidin inkluderar hypotension och bradykardi; den rapporterade incidensen av dessa händelser har dock varierat på grund av olika definitioner som används i studier ., Även om det inte var statistiskt signifikant hade patienterna i SD-DEX-gruppen en högre frekvens av hypotension eller bradykardi än de i HD-DEX-gruppen. Det är möjligt att en lägre hjärtfrekvens eller blodtryck kan ha begränsat förmågan att titrera dexmedetomidin i SD-Dex-gruppen till doser större än 1,5 mcg/kg/h. Alternativt kan patienter i HD-Dex-gruppen ha haft andra faktorer som påverkar deras hemodynamiska tillstånd, såsom hyperaktiv delirium, vilket kan ha avtrubbat dexmedetomidins effekt i minskande hjärtfrekvens eller blodtryck., Även om delirium inte direkt utvärderades i denna studie krävde patienter i HD-DEX-gruppen oftare antipsykotiska läkemedel, vilket tyder på att delirium kan ha varit vanligare i denna grupp.

Dexmedetomidin ger en lätt till måttlig nivå av sedering, korrelerad med en RASS på -2 till +1 . Andra lugnande läkemedel som opioider, bensodiazepiner och propofol ger en djupare nivå av sedering, med förmågan att inducera RASS-poäng upp till -5., Om en djupare nivå av sedering än RASS -2 önskas kan dexmedetomidin inte vara det optimala valet av lugnande medel och det är osannolikt att ge någon ytterligare fördel i kombination med andra lugnande läkemedel . Detta stöds av våra resultat som visar att patienter i HD-DEX-gruppen, trots att de fick högre doser av dexmedetomidin och andra samtidiga sedativa, tillbringade mindre tid inom mål RASS än de i SD-Dex-gruppen. Dessutom fann en studie tidigare att doser av dexmedetomidin större än 0.,7 mcg/kg/timme förbättrade inte sedering för att rikta RASS jämfört med lägre doser, vilket tyder på att även doser upp till 1, 5 mcg/ kg / timme kanske inte ger ytterligare fördelar . Vidare observerades en liten prospektiv studie varierande sederingsnivåer med dexmedetomidin mellan patienter och identifierade faktorer som kan påverka patientens svar, inklusive lägre sjukdomens svårighetsgrad och användning av antidepressiva medel hemma . Dessa resultat, i kombination med de i vår studie, tyder på att inte alla patienter kan svara på dexmedetomidin och uppåttitrering av doser kan inte leda till effektivare sedering.,

Dexmedetomidin anses ha en positiv effekt på delirium, vilket visats i tidigare studier. I SEDCOM-studien var prevalensen av delirium lägre hos dexmedetomidinbehandlade patienter än de som behandlades med midazolam (54% mot 76, 6%, p<0, 001) . Dessutom fann en liten öppen studie hos mekaniskt ventilerade patienter med ICU-associerad delirium att dexmedetomidin signifikant förkortade varaktigheten av propofolkrav, tid till extubation och ICU LOS jämfört med haloperidol ., Tyder på att dexmedetomidin kan ha en roll vid behandling av Icuassocierad delirium. Det har funnits två föreslagna mekanismer för att förklara minskningen av delirium med dexmedetomidin . Den första teorin tyder på att dexmedetomidins brist på verkan på GABA-och acetylkolinreceptorer samt dess förmåga att efterlikna ett naturligt sömnliknande tillstånd ger inneboende deliriumsparande egenskaper. Den andra teorin tyder på att dexmedetomidins förmåga att minska behovet av Gabaminerga medel, såsom bensodiazepiner, kan minska risken för att utveckla delirium., Våra resultat stöder inte en bensodiazepinsparande effekt som tidigare beskrivits, eftersom en stor del av patienterna krävde samtidig lugnande läkemedel, inklusive bensodiazepiner och propofol, med ett större krav som observerades i HDDEX-gruppen. Dessutom krävde fler patienter i HD-Dex-gruppen antipsykotiska läkemedel, vilket tyder på att delirium kanske inte har kunnat övervinnas med administrering av dexmedetomidin.

det finns vissa begränsningar som motiverar diskussion., Den retrospektiva studiedesignen gjorde det svårt att redogöra för alla potentiella förvirrande variabler. Inkonsekventa dokumentationsmetoder för läkemedelsadministration kan ha tillåtit avvikelser i den rapporterade doseringen av dexmedetomidin jämfört med de faktiska doser som administrerats. Dessutom kunde delirium inte bedömas tillräckligt, eftersom det fanns varierande dokumentation av metoden för bedömning av förväxling i ICU (CAM-ICU) bedömningsresultat., Dessutom kunde det inte avgöras huruvida händelser av hypotension eller bradykardi kunde ha påverkats av samtidig administrering av läkemedel.

Sammanfattningsvis kan dexmedetomidindoser större än 1, 5 mcg/ kg/timme vara lika säkra som standarddoser på 0, 2 till 1, 5 mcg/kg/timme; ingen ytterligare fördel med att upprätthålla målsedationsnivån hittades dock. Om sedering är otillräckligt kontrollerad eller målsedering inte kan uppnås med dexmedetomidin i doser högre än 1.,5 mcg / kg / timme, kan det vara lämpligt att överväga alternativa lugnande läkemedel i stället för dexmedetomidin.

1. Woods JC, Mion LC, Connor JT, Viray F, Jahan L, et al. (2004) Allvarlig agitation bland ventilerade medicinska intensivvårdspatienter: frekvens, egenskaper och resultat. Intensivvård Med 30: 1066-1072.
2. Jaber S, Chanques G, Altairac C, Sebbane M, Vergne C, et al. (2005) en prospektiv studie av agitation i en medicinsk-kirurgisk ICU: incidens, riskfaktorer och resultat. Bröst 128: 2749-2757.,
3. Barr J, Zomorodi K, Bertaccini EJ, Shafer SL, Geller E (2001) En dubbel-blind, randomiserad jämförelse av jag.v.lorazepam jämfört med midazolam för sedering av IVA-patienter via en farmakologisk modell. Anestesiologi 95: 286-298.
4. Shafer a (1998) komplikationer av sedering med midazolam i intensivvården och en jämförelse med andra lugnande regimer. Crit Care Med 26:947-956.
5. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, Ely-EW, Gélinas C, et al. (2013) riktlinjer för klinisk praxis för hantering av smärta, agitation och delirium hos vuxna patienter i intensivvården., Crit Care Med 41:263-306.
6. PrecedexTM (2012) Sjön Forrest. Hospira.
7. Khan ZP, Ferguson CN, Jones RM (1999)alfa-2 och imidazolinreceptoragonister. Deras farmakologi och terapeutiska Roll. Anestesi 54: 146-165.
8. Bhana N, Goa KL, Mcclellan KJ (2000) Dexmedetomidin. Droger 59: 263-268.
9. Pandharipande PP, Ordlek BT, Herr DL, Labyrint M, Girard TD, et al. (2007) effekt av sedering med dexmedetomidin vs. lorazepam på akut hjärndysfunktion hos mekaniskt ventilerade patienter: den MENDS randomiserade kontrollerade studien. JAMA 298:2644-2653.,
10. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, et al. (2009) Dexmedetomidin vs midazolam för sedering av kritiskt sjuka patienter: en randomiserad studie. JAMA 301:489-499.
11. Jakob SM, Ruokonen E, Trädgård RM, Sarapohja T, Garratt C, et al. (2012) Dexmedetomidin vs midazolam eller propofol för sedering vid långvarig mekanisk ventilation: Två randomiserade kontrollerade studier. JAMA 307:1151-1160.,
12. Venn RM, Bryant A, Hall GM, Grounds RM (2001) effekter av Dexmedetomidin på adrenokortikal funktion och kardiovaskulära, endokrina och inflammatoriska svar hos postoperativa patienter som behöver sedering i intensivvården. Br J Anaesth 86:650-656.
13. Memis D, Hekimoglu S, Vatan jag, Yandim T, Yüksel M, et al. (2007) effekter av midazolam och dexmedetomidin på inflammatoriska svar och gastriskt intramukosalt pH till sepsis hos kritiskt sjuka patienter. Br J Anaesth 98:550-552.,
14. Memis D, Kargi M, Sut N (2009) effekter av propofol och dexmedetomidin på indocyanin grön eliminering utvärderas med LIMON till patienter med tidig septisk chock: en pilotstudie. J Crit Care 24:603-608.
15. Sessler CN, Gosnell MS, Gr MJ, Brophy GM, O ’ Neal PV, et al. (2002) Richmond Agitation-sedering skala: giltighet och tillförlitlighet hos vuxna intensivvårdsavdelning patienter. Am J Respir Crit Care Med 166:1338-1344.
16. Jones GM, Murphy CV, Gerlach PÅ, Goodman EM, Pell LJ, et al., (2011) högdos dexmedetomidin för sedering i intensivvården: en utvärdering av klinisk effekt och säkerhet. Ann Pharmacother 45:740-747.
17. Smithburger PL, Smith AB, Kane-Gill SL, Empey PE (2014) Patienten prediktorer av dexmedetomidin effektivitet för sedering inom intensivvården. Am J Crit Care 23:160-165.
18. Reade MC, O ’ Sullivan K, Bates S, Guldsmed D, Ainslie WR, et al. (2009) Dexmedetomidin vs haloperidol hos yrande, agiterade, intuberade patienter: en randomiserad öppen studie. Crit Care 13: R75.,
19. Maldonado JR, Wysong En, van der Starre PJ, Block T, Miller C, et al. (2009) Dexmedetomidin och minskning av postoperativ delirium efter hjärtkirurgi. Psykosomatik 50: 206-217.