Kommer amyloidplakor i Alzheimers's alltid först?

forskare hittade ett oväntat mönster i en grupp äldre vuxna som kan utmana ”amyloid-first” – modellen av Alzheimers sjukdom.

teorin, som postulerar att hjärnamyloidplakor uppträder före neurodegeneration och kognitiva förändringar, förutsätter att kognitiva underskott inte föregår ackumuleringshastigheter för amyloidavsättning vid Alzheimers sjukdom.,

men denna grupp av individer-vars baslinje amyloidnivåer statistiskt liknade kognitivt normala människor-visade objektivt definierade subtila kognitiva underskott vid baslinjen och ökande hjärnamyloiddeposition på PET-bildbehandling över 4 år, rapporterade Mark Bondi, PhD, av San Diego Veterans Affairs (VA) hälso-och sjukvårdssystemet och University of California San Diego (UCSD) och kollegor.

de hade också snabbare gallring av entorhinal cortex än personer som var kognitivt normala, skrev forskarna i neurologi.,

dessa fynd tyder på att amyloid ackumulering inte nödvändigtvis kommer först i Alzheimers sjukdomsprocess, sade första författaren Kelsey Thomas, PhD, även av San Diego VA-systemet och UCSD.

”tidigare arbete har sannolikt använt tänkande och minnestester som är för råa för att fånga subtila kognitiva förändringar”, sa hon till MedPage idag., ”Den nuvarande studien tyder på att känsliga neuropsykologiska åtgärder kan användas för att identifiera subtila kognitiva svårigheter och ineffektivitet tidigare i sjukdomsprocessen än tidigare trodde möjligt, medan amyloid fortfarande ackumuleras i snabbare takt och neurodegenerativa förändringar börjar bara.”

” mycket av forskningen som utforskar möjliga behandlingar för Alzheimers sjukdom har fokuserat på att rikta amyloid”, tillade hon. ”Men baserat på våra resultat, kanske att fokus måste övergå till andra möjliga mål.,”

amyloid-första modellen står också inför andra empiriska utmaningar, konstaterade Beth Snitz, PhD, vid University of Pittsburgh, och Adam Brickman, PhD, av Columbia University i New York, i en medföljande ledare. Post-mortem-prover har visat att intraneuronal patologi kan utvecklas många år före amyloidplakor, noterade de. Och cirka 15% till 30% av de oförsämrade vuxna har bevis på neurodegeneration utan väsentlig amyloidos, fortsatte de.,

”misslyckade högprofilerade antiamyloidförsök har stärkt omprövning av antaganden och tvingat övervägande av alternativa hypoteser om Alzheimers sjukdomspatogenes och livskraftiga terapeutiska mål”, skrev Snitz och Brickman. ”Det finns en ökande beräkning av sjukdomens komplexitet och heterogenitet.”

medan 2018 National Institute on Aging-Alzheimers Association Research Framework har viss flexibilitet, ”det är styvt i sitt krav att bevis på nuvarande amyloidos definierar Alzheimers kontinuum”, påpekade de.,

”förfalskade hypoteser, som den som läggs fram i Thomas, et al., är avgörande för framsteg på området, och i slutändan att hitta effektiva insatser,” tillade de.

”resultaten av denna studie utmanar rådande modeller av både amyloids inledande roll och kravet på biomarkörbevis för amyloid för att definiera Alzheimerkontinuum.,”

i sin studie tittade Bondi och medförfattare på 747 deltagare utan demens i Alzheimers sjukdom Neuroimaging Initiative (ADNI), en kohort som har följts sedan 2003 för att studera Alzheimers sjukdomsprogression.

alla deltagare hade seriella amyloid PET-skanningar och strukturella MRI. I denna studie klassificerades 305 patienter som kognitivt normala, 289 hade mild kognitiv försämring (MCI) och 153 hade objektivt definierade subtila kognitiva svårigheter (Obj-SCD). Medelåldern vid baseline för grupperna var omkring 72 och ungefär hälften kvinnor.,

kognitiva svårigheter i Obj-SCD-gruppen identifierades på baslinjen neuropsykologisk testning som inkluderade process scoring, vilket återspeglade hur deltagarna löste problem. ”Process scores mäter hur effektivt någon lär sig och kommer ihåg ny information och vilka typer av fel de gör”, förklarade Thomas.

Efter justering för ålder, utbildning, kön, APOE ε4-allelfrekvens och baslinje amyloidnivå visade Obj-SCD-gruppen en snabbare ökning av amyloidackumulering än den kognitivt normala gruppen över 4 år., Obj-SCD-gruppen hade också snabbare entorhinal kortikal gallring jämfört med den kognitivt normala gruppen.

i jämförelse hade MCI-gruppen inte snabbare amyloid ackumulering än kognitivt normala deltagare, men visade snabbare entorhinal kortikal gallring och snabbare hippocampal atrofi över 4 år.

vid Alzheimers sjukdomsforskning undersöks processpoäng sällan, Thomas noterade., ”Denna studie tyder på att dessa mycket känsliga processpoäng kan användas för att identifiera individer som riskerar framtida amyloidackumulering och tidiga neurodegenerativa förändringar, före frank kognitiv försämring i samband med en mild kognitiv försämring diagnos”, sa hon.

trots den senaste betoningen på att karakterisera Alzheimers baserat på biomarkörprofiler är det kognitiva underskott och funktionsnedsättning som är ”mest problematiska för patienter och deras familjer, och, som illustreras i Thomas, et al., studie, mycket prediktiv för sjukdomsförloppet, skrev Snitz och Brickman. Det finns ett ”stort behov av att fortsätta att fokusera på kognition, inklusive genomförande och utveckling av metoder som driver gränserna för tidig upptäckt”, fortsatte de.

flera begränsningar i denna studie är värda att tänka på, editorialisterna tillade., ”Resultaten är inte en stark refutation av amyloid-första modellen som baslinjen amyloidnivåer var numeriskt, om än inte statistiskt, högre i gruppen med subtila kognitiva svårigheter, vilket tyder på möjligheten att starten av fibrillar eller kanske lösliga former av beta-amyloid kan ha föregått eller sammanföll med kognitiva underskott”, skrev de. ”Också okänt är om sådana subtila kognitiva problem representerar långsiktiga, dragliknande sårbarheter eller senare nedgång.,”

studien måste också replikeras i mer olika populationer för att säkerställa att processpoängen som används för att klassificera subtila kognitiva svårigheter är lämpliga för andra grupper förutom ADNI-provet, vilket övervägande är vitt och högutbildat, tillade Thomas. Framtida arbete bör undersöka övergången från kognitivt normalt till Obj-SCD och bestämma associerade längsgående förändringar i amyloid, tau och neurodegeneration.

viktigt är att patienterna inte heller hade följts tillräckligt länge för att bestämma en omvandlingshastighet till öppen Alzheimers sjukdom.,