kronisk myelomonocytisk leukemi
kronisk myelomonocytisk leukemi (cmml) är en klonal stamcellssjukdom som har egenskaper hos både ett myelodysplastiskt syndrom (MDS) och en myeloproliferativ neoplasma (MPN) och klassificeras sålunda av Världshälsoorganisationen (WHO) som en blandad MDS/MPN-störning. Den typiska manifestationen av cmml är perifer blodmonocytos. Patienter förekommer vanligtvis med cytopenier och splenomegali. Det är en sällsynt sjukdom, med dålig långsiktig prognos och få effektiva behandlingsalternativ.,
är du säker på att din patient har kronisk myelomonocytisk leukemi? Vad ska du förvänta dig att hitta?,än 1×109/l)
Färre än 20% blaster i blodet eller benmärgen (inklusive myeloblaster, monoblaster och promonocyter)
frånvaro av Philadelphia kromosom och BCR/ABL fusion gen
myelodysplastiska funktioner: dysplasi som involverar en eller flera myeloida linjeager
Om du har en myelodysplastiska egenskaper är frånvarande, diagnosen cmml kan fortfarande göras om de andra tre kriterierna ovan är uppfyllda och en förvärvad klonal abnormitet är närvarande, eller det finns ihållande perifer blodmonocytos och alla andra orsaker till monocytos har uteslutits.,
CMML kan ytterligare delas in i två kategorier beroende på antalet blaster som finns i perifert blod och benmärg, cmml-1 med mindre än 5% blaster i perifert blod och mindre än 10% i benmärg och cmml-2 med 5 till 19% blaster i perifert blod och/eller 10 och 19% i benmärgen.
de kliniska, hematologiska och morfologiska egenskaperna hos CMML är heterogena, och sjukdomspresentationen kan variera från en mestadels myelodysplastisk variant till ett mestadels myeloproliferativt utseende., Vanliga tecken och symtom är trötthet, splenomegali och hepatomegali, viktminskning, feber och nattsvett. Cirka 50% av patienterna har normalt eller något minskat antal vita blodkroppar (WBC) med monocytos. Patienter kan vara neutropena och ha andra egenskaper hos MDS. I resten av patienterna ökas WBC-antalet vid diagnostidpunkten och sjukdomen har egenskaper som är myeloproliferativa i naturen.
cytogenetiska abnormiteter finns hos 20 till 40% av patienterna med cmml, men det finns inga konsekvent återkommande funktioner.,
akta dig för andra tillstånd som kan efterlikna kronisk myelomonocytisk leukemi:
för att bekräfta diagnosen cmml måste andra myeloida maligniteter uteslutas.
kronisk myeloisk leukemi (KML) bör uteslutas genom screening för BCR-ABL-genfusion. Dessutom måste atypisk Philadelphia-kromosom negativ (Ph-) KML uteslutas., Fall av MDS/MPN med eosinofili i samband med t(5;12) (f31-33;p12)/ETV6-PDGFRBwhich ingick tidigare i CMML kategori är nu avsatta till en separat grupp av myeloisk tumörer som är associerade med eosinofili och avvikelser av PDGFRA, PDGFRB, eller FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1).Denna grupp av myeloida neoplasmer är vanligtvis känslig för imatinibbehandling.
andra maligna och icke-maligna sjukdomar som kan orsaka perifer blodmonocytos måste beaktas vid differentialdiagnosen., Dessa inkluderar akuta och kroniska infektioner (tuberkulos, herpesvirus), kroniska inflammatoriska tillstånd (sarkoid) och andra maligna tillstånd som Hodgkins lymfom.
vilka individer är mest utsatta för att utveckla kronisk myelomonocytisk leukemi:
det finns inga tillförlitliga incidensdata tillgängliga för cmml, eftersom det ofta grupperades i olika diagnostiska kategorier som KML eller MDS.
CMML är en manlig övervägande sjukdom, med ungefär dubbelt så många män som kvinnor som har sjukdomen. Medianåldern vid presentationen ligger i intervallet 65 till 75 år.,
etiologin för denna hematologiska malignitet är okänd. Miljökarcinogener, joniserande strålning och tidigare exponering för cytotoxiska medel kan vara ansvariga för vissa fall.
vilka laboratorieundersökningar ska du beställa för att hjälpa till att göra diagnosen och hur ska du tolka resultaten?
följande laboratorietester är nödvändiga för diagnos och hantering av misstänkt cmml
rutinmässiga blodprov
fullständig blodstatus med noggrann undersökning av perifert cellprov, njur-och leverfunktionstester, elektrolyter, urinsyra och laktatdehydrogenas., Cytogenetik och FISKANALYS bör utföras. Perifer blodmonocytos är den viktigaste upptäckten på perifer smet. Blaster och promonocyter kan ses, men bör vara mindre än 20%. Andra förändringar i perifert blod är variabla. Neutrofila prekursorer svarar vanligtvis för mindre än 10% av WBC. Eosinofiler är vanligtvis normala i antal, men i specifika fall kan ökas dramatiskt; den senare är vanligtvis förknippad med specifika cytogenetiska abnormiteter. Mild anemi är ett vanligt fynd. Trombocytantalet varierar, men trombocytopeni är ofta närvarande. Stora blodplättar kan observeras.,
invasiva procedurer
benmärgsbiopsi och aspiration. Benmärgen hos cmml är vanligtvis hypercellulär och kan visa monocytisk eller granulocytisk hyperplasi. Monocytisk proliferation är alltid närvarande, men kan vara svår att uppskatta. Dysgranulopoiesis är närvarande i benmärgen hos de flesta patienter och dyserytropoes observeras hos över hälften av patienterna. Mikromegakaryocyter eller megakaryocyter med onormalt loberade kärnor finns hos majoriteten av patienterna. En viss grad av fibros ses hos upp till 30% av patienterna med cmml.,
vilka avbildningsstudier (om någon) kommer att vara till hjälp för att göra eller utesluta diagnosen kronisk myelomonocytisk leukemi?
det finns inga specifika avbildningsstudier som är nödvändiga för diagnos av cmml.
om du bestämmer att patienten har kronisk myelomonocytisk leukemi, vilka terapier ska du initiera omedelbart?
ingen framväxande behandling krävs vanligtvis. Vid omvandling till akut myeloisk leukemi (AML) kan lämplig behandling behöva inledas snabbt.
mer definitiva terapier?,
behandling för CMML är mycket heterogen, allt från bästa stödjande vård, cytoreduktiva behandlingar och hypometylerande medel, till allogen stamcellstransplantation.
eftersom cmml tills nyligen inkluderades i MDS-kategorin kommer de flesta data om behandling av cmml från MDS-studierna, och vid denna tidpunkt är de två hypometylerande ämnena azacitidin och decitabin de enda två livsmedels-och Läkemedelsadministrationerna (FDA) godkända medel för behandling av cmml. Endast ett litet antal patienter med CMML ingick emellertid i prövningarna som testade dessa medel i MDS.,
några små studier som undersöker hypometylerande medel specifikt hos patienter med cmml visar också aktivitet. En enda center azacitidin studie tittade på 38 patienter med cmml. Den totala svarsfrekvensen var 39%, med 11% fullständig remission (CR), 3% partiell remission (PR) och 28% visade hematologiska förbättringar enligt internationella Arbetsgruppskriterier (IWG). Medianen för total överlevnad var 12 månader. Det fanns en överlevnadsfördel hos responders jämfört med icke-responders; 15, 5 månader respektive 9 månader.,
i en annan studie som tittade på decitabin analyserades 19 patienter med cmml som behandlades med decitabin. Den totala svarsfrekvensen var 69%, och 58% av patienterna uppnådde fullständigt svar och 11% hade hematologisk förbättring. Dessa och andra studier visar att hypometylerande medel kan inducera fullständiga eller partiella svar i en delmängd av patienter med cmml med acceptabel toxicitet, men ytterligare studier behövs.
allogen stamcellstransplantation är fortfarande det enda möjliga botande alternativet för cmml., Eftersom medianåldern vid diagnos är 65 till 75 år är detta alternativ endast tillgängligt för en minoritet av patienterna. Både fullständigt myeloablativa regimer och konditionering med reducerad intensitet har använts i denna patientgrupp, med minskad intensitetsbehandling som möjliggör en större kohort av patienter som kan övervägas för transplantation. På grund av den sällsynta förekomsten av denna sjukdom och hög ålder hos de flesta patienter finns det begränsade data om resultaten av allogen stamcellstransplantationer för patienter med cmml.,
behandlingsrelaterad mortalitet rapporteras vara 30 till 40%, med 2 till 3 års total överlevnad på 25 till 40%. Patienter som får transplantationer i ett relativt tidigt skede av sjukdomen verkar ha de bästa resultaten.
vilka andra terapier är till hjälp för att minska komplikationer?
Cytoreduktiv terapi används ofta i CMML och inkluderar lågdos cytarabin, etoposid och topotecan, även om svarsfrekvensen är mycket låg.,
kombinationen av hydroxiurea med stödjande vård (transfusionsstöd, tillväxtfaktorer) används ofta för patienter med dålig prestationsstatus och äldre patienter.
vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?
medianöverlevnad för patienter med CMML rapporteras vara cirka 12 till 40 månader. Progression till akut leukemi förekommer i cirka 15 till 30% av fallen.
eftersom det internationella prognostiska poängsystemet (IPSS) inte bör användas för CMML har andra prognostiska modeller föreslagits., Ett antal kliniska och hematologiska parametrar, inklusive svårighetsgrad av anemi, grad av leukocytos, cytogenetik och procentandel av blod-och benmärgsblaster har rapporterats vara viktiga faktorer vid prognostisering.
MD Anderson Prognostic Score är baserat på en studie av en kohort på 213 patienter med CMML, där sjukdomsegenskaper var korrelerade med överlevnadstider. Medianöverlevnaden var 12 månader hos denna patientgrupp. Hemoglobinnivå under 12g / dL, närvaro av cirkulerande omogna myeloida celler, absolut lymfocytantal över 2.,5 x109 / l och benmärgsblaster 10% eller mer var oberoende associerade med kortare överlevnad genom multivariat analys och användes för att generera en prognostisk poäng. Denna modell identifierade fyra undergrupper av patienter med median total överlevnad på 24, 15, 8 och 5 månader, och validerades senare i en prospektiv studie.,
i en annan modell som specifikt tittar på cytogenetik hos 414 patienter från Spanska registret för myelodysplastiska syndrom, som diagnostiserades med cmml enligt WHO-kriterier, var en onormal karyotyp associerad med sämre total överlevnad och högre risk för leukemi transformation.
”Tänk om” scenarier.
vad händer om patienter har eosinofili?
cmml med eosinofili diagnostiseras när kriterierna för CMML är närvarande och eosinofilantalet i perifert blod är mer än 1,5 x 109 / L., Dessa patienter löper risk för komplikationer relaterade till degranulering av eosinofiler.
Patienter med t(5:12) (q31;p12) vilket resulterar i bildandet av fusion gen TEL/PDGFßR ingår nu i en unik kombination av myeloisk tumörer som är associerade med eosinofili och avvikelser i PDGFRA, PDGFRB, eller FGFR1. Dessa translokationer resulterar i konstitutiv aktivering av tyrosinkinasfunktionen hos PDGFRB och dessa patienter ska behandlas med imatinib.
fokal ökning av eosinofiler kan också bero på medföljande mastocytos., Cmml är den vanligaste medföljande myeloid neoplasmen i systemisk mastocytos med associerad klonal hematologisk icke-mastcellslinje sjukdom.
patofysiologi
kloniska cytogenetiska abnormiteter finns hos 20 till 40% av patienterna med cmml, men ingen är sjukdomsspecifika. De vanligaste återkommande abnormiteterna inkluderar trisomi 8, radering 7 / 7q-och strukturella abnormiteter på 12p., Aktiverande punktmutationer i RAS onkogenen tycks vara mer frekvent i CMML än i andra MPN eller MDS sjukdomar och ses hos upp till 40% av patienterna vid diagnos eller under sjukdomsförloppet. Patienter med myeloproliferativ CMML verkar ha en högre mutationshastighet jämfört med myelodysplastisk variant. Patienter med myeloproliferativ CMML har visat sig ha sämre överlevnad, och det är möjligt att RAS-mutationer är relevanta för progression av cmml.
Runt-relaterad transkriptionsfaktor 1 (RUNX1) spelar en viktig roll vid normal hematopoiesis., Sekvenseringsstudier visade RUNX1-mutationer hos 37% av patienterna med cmml vid diagnostidpunkten. Mutationer i TET2 genen har identifierats i flera myeloida maligniteter, och en hög frekvens av TET2 mutationer har beskrivits i CMML (15 till 50% i olika studier). Faktum är att det verkar vara muterat i mycket högre frekvens i cmml jämfört med andra undertyper av MDS. Mutationer i CBL-genen, IDH1 och IDH2, och ASXL1have också beskrivits att existera i högre frekvenser i CMML., Studier som tittar på prognostisk betydelse av dessa mutationer i cmml är motstridiga och ytterligare undersökning pågår.
cirka 5% av patienterna med CMML har JAK2 v617f-mutationen. Dessa patienter har den myeloproliferativa varianten av sjukdomen, och närvarande med splenomegali, benmärgsfibros och ökad megakaryopoiesis. Analys av mutationer i CMML visar molekylär heterogenitet av denna sjukdom och att den kan associeras med flera mutationer som sannolikt ackumuleras under sjukdomsförloppet., I framtiden kommer ytterligare underklassificering av patienterna baserat på mutationer närvarande sannolikt att hjälpa till i prognos och behandlingsbeslut.
vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera kronisk myelomonocytisk leukemi?
mjälten, lever, hud och lymfkörtlar är de vanligaste platserna för extramedullär leukemisk infiltration, och generaliserad lymfodenopati kan vara den presenterande manifestationen av cmml.
splenomegali är vanligtvis resultatet av infiltration av den röda massan av leukemicellerna., Lymphodenopathy är en ovanlig presentation, men det kan vara ett tecken på sjukdomsacceleration och omvandling till en mer akut fas.
vilka andra ytterligare laboratorieundersökningar kan beställas?
cytokemiska studier som hjälper till att identifiera monocyter, såsom Alfa-naftylacetatesteras eller alfa-naftylbutyratesteras, rekommenderas starkt när diagnosen cmml misstänks.
vad är bevisen?
Bacher, U, Haferlach, T, Schnittger, S. ”senaste framsteg i diagnos, Molekylär patologi och behandling av kronisk myelomonocytisk leukemi”. Br J Haemat., vol. 153. 2011. sid 149-67.
Onida, F, Kantarjian, H, Smith, T. ”prognostiska faktorer och poängsystem vid kronisk myelomonocytisk leukemi: en retrospektiv analys av 213 patienter”. Blod. vol. 99. 2002. sid 840-9,2002.
Beran, M, Wen, s, Shen, Y. ”prognostiska faktorer och riskbedömning vid kronisk meylomonocytisk leukemi: valideringsstudie av M. D. Anderson prognostiskt poängsystem”. Leukemi och lymfom. vol. 48. 2007. sid 1150-60.
Emanuel, P. ”blandade myeloproliferativa och myelodysplastiska störningar”. Aktuella Hematologiska Maligancy Rapporter. vol. 2. 2007. 9-12.,
Krishnamurthy, p, Lim, ZY, Nagi, W. ”allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (SCT) för kronisk myelomonocytisk leukemi: a single-centre experience”. BMT. vol. 45. 2010. sid 1502-7.
Braun, T, Itzykson, R, Renneville, A. ”molekylära prediktorer för svar på decitabin i avancerad kronisk myelomonocytisk leukemi: en fas II-studie”. Blod. vol. 118. 2011. s.3824-31.
Ricci, C, Fermo, E, Corti, S. ”RAS-mutationer bidrar till utvecklingen av kronisk myelomonocytisk leukemi till den proliferativa varianten”. Klinisk CancerForskning. vol. 16. 2010. PP., 2246-56.
Smith, ae, Mohamedali, AM, Kulasekararaj, A. ”nästa generations sekvensering av TET2-genen i 355 MDS och cmml-patienter avslöjar låga överflöd mutantkloner med tidigt ursprung, men indikerar inget bestämt prognostiskt värde”. Blod. vol. 116. 2010. sid 3923-32.