Leber's ärftlig optisk neuropati

synonymer: Lebers optiska atrofi, Lebers ärftliga optiska atrofi, optisk atrofi, Lebers optiska neuropati och ärftlig optisk neuroretinopati

Lebers ärftliga optiska neuropati (LHON) är en sjukdom i mitokondrier. Det finns vanligtvis 1 av 3 punktmutationer av DNA. Dessa tre är: G11778A, t14484c och G3460A. klinisk molekylärgenetisk testning för dessa mutationer är tillgänglig. Sammantaget har cirka 45 mutationer upptäckts, (t.ex. g10680a, T3394C) men dessa är mycket mindre vanliga., Det kan vara ärvt eller, mer sällan, en spontan mutation. Arv är helt från moderns sida. Detta har ibland lett till den felaktiga tron att det är ett X-länkat tillstånd men arv är inte Mendelian.

det verkar troligt att etiologin är multifaktoriell. Ett komplext samspel mellan genetiska, hormonella och miljömässiga faktorer kan modulera risken för att en bärare förlorar syn. Tung rökning kan vara en signifikant riskfaktor..

epidemiologi

en studie av nordöstra England fann att 11,8 per 100 000 hade LHON-genen men förekomsten av sjukdomen var 3.,22 per 100 000. Incidensen av allvarlig synnedsättning på grund av LHON var 1 av 14 000. En rikstäckande Japansk undersökning rapporterade 120 fall av nyutvecklade LHON under 2014, varav 93,2% var män.

Mutation av g11778a-genen representerar 60% av fallen över hela världen. Det finns 18 olika fenotyper som har bedömts men 3 står för 95% av fallen. Upp till 40% ger ingen familjehistoria.

Penetrance är ca 50-60% hos män och 10-15% hos kvinnor. Många, om inte de flesta, fall utan familjehistoria beror på ofullständig penetrans snarare än ny mutation.,

kliniska egenskaper

medelåldern för insättande är mellan 27 och 34 år med ett intervall på 1 till 70 år.

• det presenterar vanligtvis hos unga vuxna som smärtfritt subakut bilateralt visuellt misslyckande, vilket påverkar män mer än kvinnor (3M:1F). Kvinnor tenderar att presentera lite senare men sjukdomen kan vara svårare.
• Det börjar med oskärpa av central vision och desaturation av färg i båda ögonen samtidigt i ungefär hälften av fallen. Om det är asymmetriskt påverkas båda ögonen vanligtvis inom 2-15 månader.,
• graden av progression kan variera från snabb till över två år, men de flesta människor är allvarligt nedsatt med tre eller fyra månader.
• Central vision försämras för att räkna fingrar i 80%. Det kan finnas tillfällig förbättring före den atrofiska fasen.
• optisk atrofi utvecklas och kliniska undersökningar är ohjälpliga för att skilja det från andra orsaker.
• synskärpan förblir statisk därefter. De flesta kommer att registreras som allvarligt synskadade under resten av livet, med ett permanent stort skotom.,
• ibland finns det också dystoni och spasticitet eller multipel skleros-liknande sjukdom, särskilt hos drabbade kvinnor.
• en undergrupp med början i barndomen har identifierats i Italien.

undersökningar

• synskärpa reduceras vanligtvis till att räkna fingrar.
• visual field testing visar en förstoring central scotoma.
• fluoresceinangiografi kan vara användbar i den akuta fasen., Skivan sväller på grund av pseudoödem i nervfiberskiktet; peripapillära telangiectasier uppträder och det finns ökad tortuositet hos retinala kärl. Inte alla visar hela bilden.
• elektrofysiologiska studier, inklusive mönsterelektroretinogram och visuella framkallade potentialer, kan visa optisk nervdysfunktion även utan retinal sjukdom.
• CT-skanning eller MR-skanning av hjärnan är nödvändig för att utesluta andra inflammatoriska och strukturella orsaker till akut optisk neurit om det inte finns någon familjehistoria., MR-skanning är ofta normalt men kan visa en hög signal inom de optiska nerverna.
• biokemiska mitokondriella studier kan visa luftvägskedjefel.

differentialdiagnos

• Det finns många orsaker till akut bilateralt synfel som måste uteslutas under den akuta fasen, inklusive tobak amblyopi.
• i fasen med optisk atrofi måste den ärftliga dövheten-dystoni-optisk neuropati (Mohr-Tranebjaergs syndrom) övervägas.,
• optiska neuropatier kan resultera i liknande förändringar på den optiska skivan, särskilt i sen stadium sjukdom, vilket gör det svårt att skilja från glaukom baserat på skiva bedömning ensam.
• Lebers medfödda amauros (LCA) beskrevs av samma läkare men är en annan sjukdom med flera varianter.

associerade sjukdomar

ett antal studier har funnit associerade tillstånd. De vanligaste är hjärt pre-excitation syndrom, vanligtvis Wolff-Parkinson-White syndrom men också Lown-Ganong-Levine syndrom., En multipel skleros-liknande sjukdom har också beskrivits.

hantering

för närvarande finns det inget värde vid övervakning av asymptomatiska personer med genen, eftersom det inte finns något effektivt förebyggande. Men kliniska prövningar på genterapi erbjuder inte bara spännande möjligheter för symptomatiska patienter, men ökar också utsikterna till profylax hos asymptomatiska bärare.

stöd, råd om jobb och visuella hjälpmedel kommer att krävas.,

vissa studier har rapporterat en fördel av att använda kinonanalog idebenon under den akuta fasen, även om endast en undergrupp av patienter upplever kliniskt signifikant fördel. Studier tyder på att det fungerar på nivån av mitokondriella respiratoriska komplex.

det noteras att optisk neuropati associerad med vitamin B12-brist är mycket lik Lebers medfödda optiska neuropati och därför har vissa förespråkat att kända bärare av gendefekten bör ta hand om att ha ett adekvat dietintag av vitamin B12.,

mitokondriell ersättningsterapi undersöks också som ett möjligt alternativ.

genetisk rådgivning

sjukdomen ärvs från modern och inte fadern. En drabbad mamma passerar alltid på genen även om det finns begränsad penetrans. De novo-mutationer antas vara sällsynta och 40% utan familjehistoria står i stor utsträckning för ofullständig penetrering eller underlåtenhet att känna familjen. Om mamman har genen, så kommer också alla syskon. Det kommer att överföras till alla barn av mödrar och ingen av fäder., Genetisk testning är inte användbar för att förutsäga ålder av debut, svårighetsgrad eller progressionsfrekvens hos asymptomatiska bärare. Ålder och kön är viktiga. En 18-årig man har en livstidsrisk på cirka 50% för att utveckla sjukdomen efter ett positivt testresultat men detta faller som år går utan manifestation. Risken försvinner emellertid aldrig, eftersom den kan presentera sent i livet. Om mutationen är heteroplasmisk kan den inte vara närvarande i varje familjemedlem. Heteroplasmy förekommer i 12%.,

intrauterin testning är inte tillämplig, eftersom inga barn till bärarfäder kommer att påverkas, även om alla barn till bärarmödrar kommer att ha genen. Det kommer emellertid att manifesteras hos endast 50% av manliga avkommor och 15% av kvinnorna med risken för allvarlig synskada är 40% respektive 10%.

allmän visdom hävdar att barn som riskerar en sjukdom som slår i vuxen ålder och för vilken det inte finns någon behandling, bör inte ha testning om det inte finns symtom., Det hävdas att asymptomatisk testning avlägsnar valet att känna till eller inte känna till denna information, och det ökar möjligheten till stigma inom familjen och samhället, vilket kan få allvarliga konsekvenser för utbildning och karriär. Denna strategi kan dock förändras om genterapi och mitokondriell ersättningsterapi uppfyller sin potential som profylaktisk behandling för asymptomatiska patienter.,

prognos

• i den akuta fasen beskriver patienterna en förlust av färgseende i ett öga, följt av en smärtfri subakut minskning av central synskärpa, åtföljd av ett förstorande centralt scotom.
• det andra ögat följer vanligtvis en liknande kurs inom tre månader, och signifikanta förbättringar i synskärpa är sällsynta för patienter med g11778a eller g3460a-mutation. Trots den allvarliga synförlusten kommer vissa dock att få en viss synåterhämtning, särskilt med t14484c-mutationen.,
• i den kroniska fasen har patienter vanligtvis ett bilateralt visuellt underskott som är symmetriskt och livslångt. De flesta är fortfarande juridiskt allvarligt synskadade, kan inte köra ett motorfordon och kan inte hitta anställning.
• det hoppas att de lovande resultaten som erhållits i studier av genterapi i djurförsök och kliniska prövningar hos människor kommer att leda till en förbättring av prognosen för detta tillstånd i framtiden.

historia

Theodor Karl Gustav von Leber (uttalas LAY-ber) föddes 1840 och dog 1917., Han tränade som kemist men vände sig till medicin på råd av Robert Bunsen of burner fame. Han studerade under Carl Ludwig och Albrecht von Graefe. Han har lånat ut sitt namn till Franceschetti-Leber fenomen, LCA, Lebers miliary aneurysm, Lebers plexus och LHON.

han beskrev sjukdomen 1868 men små framsteg gjordes fram till 1980-talet. många olika stamtavlor har beskrivits. Wallace och medarbetare visade att human mtDNA var maternellt ärvt och föreslog att maternellt överförda sjukdomar kan bero på mtDNA-mutationer.