introduktion
maligna perifera nervmanteltumörer (MPNSTs) är sarkomer som härrör från perifera nerver eller från celler associerade med nervmanteln, såsom Schwann-celler, perineurala celler eller fibroblaster. Eftersom MPNSTs kan uppstå från flera celltyper kan det övergripande utseendet variera kraftigt från ett fall till nästa. Detta kan göra diagnos och klassificering något svårt., I allmänhet anses ett sarkom som härrör från en perifer nerv eller ett neurofibroma vara en MPNST. Termen MPNST ersätter ett antal tidigare använda namn inklusive malignt schwannom, neurofibrosarkom och neurogen sarkom (Ref. 38).,
en sarkom definieras som en MPNST när minst ett av följande kriterier är uppfyllt:
- Det härrör från en perifer nerv
- Det härrör från en tidigare godartad nerv manteltumör (neurofibroma)
- Det visar Schwann celldifferentiering på histologisk undersökning
epidemiologi
MPNSTs utgör cirka 5-10% av alla mjukvävnadssarkomer. De kan förekomma antingen spontant eller i samband med neurofibromatos-1 (NF1).,
etiologin är okänd men det finns en högre incidens hos patienter med tidigare strålningsexponering (Refs. 1, 2, 11 och 26). Upp till 50% av MPNSTs förekommer hos patienter med NF1 (Refs. 9 och 22), vilket visar tendensen för denna tumör att uppstå från ett redan existerande neurofibroma. Tvärsnittsstudier har tidigare visat en 1-2% prevalens av MPNST bland NF1-patienter (Ref. 20) även om en nyligen genomförd studie visade att dessa patienter har en 10% livstidsrisk för att slutligen utveckla en MPNST (Ref. 13).,
till utveckling av plexiform neurofibromas har varit kopplat till förlust av NF1-genen uttryck i en musmodell, samtidigt som utvecklingen av MPNST har varit relaterade till andra genetiska förolämpningar, till exempel sådana som omfattar p53 och p16 (Refs. 8, 32 och 34). Medan NF1-genaktivitet inte självständigt orsakar MPNSTs, kan det faktiskt predisponera dessa patienter till en sådan händelse.
MPNSTs uppträder vanligen i vuxen ålder, vanligtvis mellan 20 och 50 års ålder. Cirka 10-20% av fallen har rapporterats inträffa under det första 2 decenniet av livet (Ref., 10), med enstaka fall där spädbarn är så unga som 11 månaders ålder (Ref. 12).
kliniska egenskaper hos MPNST
MPNSTs förekommer vanligtvis som en förstorande palpabel massa. Smärta är ett variabelt klagomål. Snabb utvidgning sker oftare i inställningen av NF1 och bör ge upphov till oro för malign degenerering av ett neurofibroma., MPNSTs som härrör från perifera nerver kan resultera i en mängd olika kliniska mönster, inklusive radikulär smärta, parestesier och motorsvaghet. De flesta MPNSTs förekommer i samband med stora perifera nerver såsom ischiasnerven, plexus brachialis och sakrala plexus (se figurerna 1 och 2).
de är vanligtvis djupt sittande och involverar ofta de proximala övre och nedre extremiteterna samt stammen., Dermal eller platt plexiform neurofibromas, som vanligen uppträder vid NF-1, har inte visat sig genomgå malign transformation och kräver vanligtvis inte noggrann övervakning. Å andra sidan har större nodulära tumörer associerade med stora perifera nerver och djupa omfattande plexiforma neurofibromer potential att genomgå malign transformation och bör observeras mer flitigt (Ref. 14). I sällsynta fall kan flera MPNSTs uppstå i inställningen av NF1. De flesta av dessa tumörer anses vara högkvalitativa sarkomer med potential att återkomma såväl som att metastasera.,
hänvisning till ett Sarkomlag
vikten av att hänvisa en patient till ett tertiärt vårdcenter med en formell tvärvetenskaplig sarkomtjänst kan inte betonas tillräckligt. En tvärvetenskaplig sarkom tjänst kommer vanligtvis granska patientinformation och formulera en behandlingsplan inom ramen för en formell sarkom konferens. Representanter från alla inblandade discipliner kommer vanligtvis att delta och delta aktivt. Detta möjliggör optimal dialog och effektiv samordning av vården.,
Imaging
magnetisk resonanstomografi (MRI) är den imaging modalitet val. I viss utsträckning delar MPNSTs grundläggande bildningsegenskaper med sina godartade motsvarigheter som neurofibromas och schwannomas. Dessa inkluderar en fusiform form och en längsgående orientering i nervens riktning. Vissa skillnader är dock anmärkningsvärda., Stora tumörer (> 5 cm), invasion av fettplan, heterogenitet, dåligt definierade marginaler och ödem som omger lesionen är mer suggestiva av MPNSTs (Refs. 16 och 30), se figur 3, 4 och 5.
Imaging studier av bröstet är en viktig del av någon initial sarkom utvärdering. MPNSTs kommer sannolikt att metastasera till lungorna, följt av benet och slutligen pleura., Av denna anledning är en beräknad tomografi av bröstet den föredragna avbildningsstudien till skärm för avlägsen sjukdom. En benskanning bör också erhållas för att identifiera metastatisk bensjukdom.
FDG PET är en dynamisk avbildningsmodalitet som utvärderar metabolisk aktivitet genom att kvantitativt bedöma intracellulär glukosanvändning (Ref. 18). Det har på ett tillförlitligt sätt visat sig identifiera områden med ökad metabolisk aktivitet, såsom de som ses i maligniteter, se Figur 6.
medan FDG PET har visat sig vara användbart vid detektering av metastatisk eller återkommande sjukdom (Ref., 18), dess värde vid differentiering av maligna nervmanteltumörer från godartade är fortfarande oklart (Refs. 15, 19 och 29). Mer nyligen har det föreslagits att 18FDG PET-teknik har prognostisk relevans. I en genomgång av 16 NF1 patienter med MPNSTs, SUV (standardiserade upptagningsvärden) värden befanns förutsäga långsiktig överlevnad med en noggrannhet på 94%. Kaplan-Meier överlevnadsanalys visade en genomsnittlig överlevnadstid på 13 månader hos patienter med SUV-värden över 3, i motsats till en genomsnittlig överlevnadstid på 52 månader hos patienter med SUV-värden under 3 (Ref. 4)., Som erfarenhet av FDG PET-teknik växer (Ref 18) förväntas förtydligande av dess diagnostiska och prognostiska implikation.
MPNST Staging
Staging beskriver de mest relevanta tumöregenskaperna och tillåter i sin tur adekvat planering och lämplig behandling. Dessutom erbjuder staging prognostisk information och möjliggör jämförelse i samband med en klinisk studie. I allmänhet är stagingsystem utformade för att beskriva antingen befintliga metastaser eller sannolikheten för att utveckla metastaser., När det gäller mjukdelssarkom är staging beroende av histologisk kvalitet, tumörstorlek, tumördjup och närvaron eller frånvaron av metastaser. I avsaknad av detekterbara metastaser är histologisk grad, tumörstorlek och tumördjup de starkaste förutsägarna för eventuella metastaser. Scenen är baserad på avbildningsstudier, som visar den lokala och avlägsna omfattningen av sjukdomen, och på histologisk kvalitet, som beskriver de histologiska egenskaperna hos enskilda tumörceller.
ett antal mellanstationer har beskrivits., De används vanligen för staging system är American Joint Committee on Cancer Staging System för mjukdelssarkom (se Tabell 1). Steg i beskriver i huvudsak alla lågkvalitativa små mjukdelssarkom utan tecken på metastasering. Steg II beskriver små högkvalitativa tumörer och stora men ytliga högkvalitativa tumörer utan bevis på metastasering. Steg III beskriver högkvalitativa stora tumörer som är djupa. Steg IV innehåller några tumörer med tecken på metastasering. En begränsning av detta staging system är att det inte återspeglar tumörens anatomiska plats., Detta har visat sig vara relevant, särskilt vid fastställandet av lokala återfall (Ref. 33).,th>
*Depth is termed superficial (above the deep fascia) or deep (deep to the deep fascia)., Retroperitoneala tumörer anses vara djupa.
en biopsi är en integrerad del av staging-systemet. Det erbjuder både en histologisk vävnadsdiagnos och förmågan att bestämma graden av lesionen. Denna information möjliggör i sin tur adekvat planering och adjuvant behandling som strålning eller kemoterapi. Dessutom är denna information införlivas i tumör staging processen som ger prognostisk information med avseende på sjukdomen och behandling generaliseringar.,
Fine needle aspirations eller FNAs är en biopsi metod som används för att erhålla enskilda celler för cytologisk granskning. Det kan göras med en mycket liten nål som lättare tolereras av patienten och är ofta användbar för att fastställa närvaron av maligna celler. Det är dock inte tillräckligt stort för att visa det arkitektoniska mönstret inom en tumör och av denna anledning används inte ofta för att göra en första diagnos. Vid etablerade diagnoser, såsom efter kirurgisk resektion av en tumör, kan Fna ofta med framgång användas för att prova vävnad som misstänks vara återkommande sjukdom.,
en andra typ av biopsi är en kärnnål eller Tru-cut nålbiopsi, som använder en större ihålig uttråkad nålmätare för att få ett mer betydande vävnadsprov. Denna typ av prov erbjuder inspektion av både enskilda celler samt det arkitektoniska arrangemanget av dessa celler inom en given del av tumörmassan. Denna information är ofta viktig för att upprätta en histopatologisk diagnos., I många tertiära vårdcancercentraler utförs kärnnålbiopsier ofta med antingen CT – eller ultraljudsbildvägledning; se Figur 7. Detta är ett polikliniskt förfarande och det möjliggör adekvat vävnadsprovtagning samtidigt som man minimerar blödning och minimerar förorening eller sådd av surroundvävnad med tumörceller. Dessutom undviker det ofta behovet av generell anestesi. I vissa fall krävs en formell öppen biopsi., Detta kan antingen vara en incisionell biopsi, där en liten bit vävnad avlägsnas från den större tumörmassan eller en excisionell biopsi, i vilket fall hela tumören avlägsnas. I allmänhet rekommenderas en incisionell biopsi när en sarkom misstänks.
vem ska utföra biopsin
fel, komplikationer och förändringar i resultatet visades öka kraftigt när biopsin utförs i en hänvisande institution i motsats till ett sarkombehandlingscenter (Ref. 27)., Detta understryker återigen vikten av hänvisning till ett tertiärt vårdcenter med ett tvärvetenskapligt sarkomlag.
nålbiopsi
en nålbiopsi är vanligtvis ett polikliniskt förfarande, vilket innebär att patienten inte behöver stanna på sjukhuset över natten. Det görs vanligtvis av en interventionell radiolog och det styrs vanligtvis av antingen en ultraljud eller en CT-skanning för att säkerställa korrekt placering av nålen. Vanligtvis ges lokalbedövning eller mild sedering för att minimera patientens obehag., När provet har erhållits kan patologerna granska provet under mikroskopet. En fullständig genomgång av biopsi kan ta några dagar eller till och med några veckor, beroende på den tekniska begränsningen såsom användning av speciella fläckar.
histologi
Det allmänna utseendet av MPNSTs är en av tät cellulära fascicles som varvas med myxoid regioner., Detta virvlande arrangemang av blandade täta och myxoida områden har beskrivits som ett marbleized mönster (se figur 8). Cellerna kan vara spindelformade med mycket oregelbundna konturer. Alternativt kan cellerna vara rundade eller fusiforma i form (se Figur 9). Kärnvapenpalisading har också visats, men i mindre än 10% av fallen och till och med då, bara focally. Malignitet föreslås av funktioner som invasion av omgivande vävnader, invasion av vaskulära strukturer, nukleär pleomorfism, nekros och mitotisk aktivitet.,
histologiska egenskaper hos MPNST
cirka 80-85% av MPNSTs är spindelcellstumörer med fascikulerande mönster som innehåller histologiska egenskaper som liknar de hos ett fibrosarkom. De är ofta högkvalitativa, vilket visar 4 eller fler mitotiska figurer per högdriven fält. De återstående 15% av MPNSTs består av tumörer som uppvisar variabel differentiering, så att de kan underklassificeras som distinkta enheter. En MPNST med rabdomyoblastisk differentiering kännetecknas av både neural och skelettmuskeldifferentiering., Inom denna kategori är den maligna tritontumören, som refererar specifikt till en MPNST som förekommer i samband med rabdomyosarkom. Andra exempel på MPNSTs med differentiering är glandulärt malignt schwannom, epithelioid malignt schwannom och ytligt epithelioid MPNST (Ref. 38).
s-100 har identifierats i ungefär 50-90% av MPNSTs, men färgmönstret har noterats vara både fokalt och begränsat till få celler. Leu-7 och myelin basic protein noteras i 50% respektive 40% av fallen., I allmänhet används en kombination av antigener för att utesluta andra spindelcellskador och för att bekräfta diagnosen MPNST.
kirurgisk behandling för MPNST
grunden för behandlingen är kirurgisk resektion. Målet med operationen är att uppnå fullständig kirurgisk excision av tumören med negativa (breda) marginaler. Detta ger det bästa resultatet med avseende på både lokal återkommande och avlägsna metastaser.,
strålbehandling
strålbehandling har blivit en integrerad del av lokal sjukdomsbekämpning i de flesta mjukdelssarkomer och kan också användas i preoperativa, intraoperativa och postoperativa inställningar för MPNST. Tillsammans med bred kirurgisk excision erbjuder strålbehandling lokala och övergripande överlevnadshastigheter som liknar dem som följer amputation, och den kombinerade modalitetsbehandlingen tillåter ofta patienter möjligheten att genomgå framgångsrik lem-bärgning kirurgi., Behandling av mjukdelssarkom med adjuvant strålbehandling har givit en statistiskt signifikant minskning av frekvensen av återfall i lokal sjukdom. Det har emellertid inte haft någon meningsfull minskning av vare sig andelen fjärrmetastaser eller total överlevnad (Ref 35 och 40).
preoperativ extern strålbehandling administreras före kirurgisk resektion. Detta tillvägagångssätt erbjuder ett antal potentiella fördelar, inklusive noggrann strålningsplanering och tumörlokalisering, mindre behandlingsvolymer och mindre doskrav., Preoperativ behandling erbjuder också de teoretiska fördelarna med ”syreförstärkningseffekt” som hävdar att strålbehandling är effektivare vid inställning av väl syresatt vävnad. Slutligen kan strålbehandling resultera i betydande tumörnekros, vilket gör tumörspill mindre sannolikt och i vissa fall gör framgångsrik lem bärgning tekniskt lättare. Dessa fördelar kommer till en kostnad av fördröjd sårläkning, kirurgisk fördröjning efter strålbehandling och mindre vävnad för att få en diagnos., I sådana fall administreras en postoperativ boostdos av bestrålning för positiva marginaler.
postoperativ strålbehandling administreras efter kirurgisk resektion. Postoperativ strålbehandling erbjuder patienten omedelbar kirurgisk excision, färre sårläkningskomplikationer och ett större prov för att göra en vävnadsdiagnos. Dess nackdelar är emellertid större behandlingsvolymer, högre doskrav och risken för sådd av det kirurgiska ärret och sängen med livskraftig tumör.,
När det förväntas att en nära eller mikroskopiskt positiv marginal kommer att uppstå vid resektionstillfället, kan intraoperativ strålbehandling administreras i operationssalen omedelbart efter kirurgisk resektion. På samma sätt är strålning som administreras via katetrar (plaströr) som implanteras i den kirurgiska sängen vid resektionstillfället och laddas med radioaktivt material under den perioperativa perioden ett annat alternativ som kan anses hjälpa till med en nära eller positiv marginal. Denna typ av strålning kallas brachyterapi., Båda metoderna erbjuder fokal koncentrerad behandling, begränsad säkerhetsskada på omgivande vävnad, mindre övergripande doser och minimal till ingen fördröjning i behandlingen efter resektion. Dessa behandlingsmetoder används dock utan att veta slutliga patologimarginalresultat. De kan också resultera i sårläkningsproblem.
kemoterapi
kemoterapi är avsedd för systemisk sjukdom som antingen är för liten för att detektera eller för diffus, vilket gör lokala behandlingstekniker ineffektiva. Användningen av kemoterapi används endast i högkvalitativ sjukdom, där metastatisk sjukdom är sannolikt., Fördelarna med kemoterapi måste vägas mot dess biverkningar, varav några är irreversibla. Av denna anledning är beslutet att behandla med kemoterapi något skräddarsydd för en enskild patient och hans eller hennes individuella sjukdom.
kemoterapi kan administreras i preoperativa och postoperativa inställningar. Fördelarna med preoperativ kemoterapi inkluderar omedelbar behandling av mikrometastatisk sjukdom och potentialen för tumörkrympning i vissa kemoterapikänsliga tumörtyper., Det har också visat sig radiosensibilisera vissa tumörer, vilket gör ett kombinerat protokoll av strålbehandling och kemoterapi synergistisk. På dessa sätt kan det hjälpa till i Lem-bärgning kirurgi genom att göra kirurgisk resektion tekniskt lättare. Slutligen kan tumörrespons på kemoterapi kvantifieras efter tumörresektion, vilket i teorin möjliggör justering av adjuvant behandlingsprotokoll.
kemoterapi administreras vanligtvis inte vid mindre lesioner, definierade som mindre än 5 till 8 cm i maximal dimension., Det undviks ofta i fall som är begränsade till lokala kutana eller subkutana platser. Betydande medicinska comorbiditeter eller signifikant hjärtsjukdom utesluter ofta kemoterapibehandling. Slutligen fattas beslutet att avstå från kemoterapi ibland vid omfattande terminal sjukdom för att undvika en förvärrad livskvalitet.
i allmänhet är kemoterapikandidater patienter under 65 år med god hjärtfunktion och begränsade medicinska comorbiditeter., Stora, djupa, högkvalitativa tumörer och tumörer som visar metastaser eller metastatisk potential är typiska indikationer på kemoterapi.
MPNST prognos
återfall kan diskuteras när det gäller lokal sjukdom och avlägsen eller metastatisk sjukdom. Den lokala frekvensen av återfall för MPNSTs har historiskt rapporterats variera från 40-65% och den avlägsna frekvensen av återfall har på liknande sätt rapporterats variera från 40-68% (Refs. 18, 23 och 39). Femårsöverlevnaden har rapporterats variera från 16-52%., Längre överlevnad har korrelerats med fullständig kirurgisk excision, liten tumörstorlek (<5 cm) och närvaron av en lågkvalitativ komponent (Refs. 18 och 23). En nyligen genomförd studie visade en överlevnad på totalt 84% hos patienter som behandlades vid ett sarkomcenter (Ref. 7). Detta har till stor del hänförts till förbättrad bildbehandling som leder till tidig diagnos och aggressiv behandling, med hjälp av adjuvant och neoadjuvant behandling modaliteter såsom kemoterapi och strålning. I denna studie var patienter med metastaserad sjukdom vid presentationen sämre (33% överlevnad) som förväntat.,
medan patienter med NF1 tidigare ansågs ha en sämre prognos än patienter med sporadiska MPNSTs (Refs. 9 och 31), de senaste rapporterna misslyckas med att stödja detta påstående (Refs. 7 och 23).
prognostiska faktorer i MPSNT
i samband med mjukdelssarkomer i allmänhet är tumörkvalitet erkänd som den största prognostiska effekten. Dessutom har stor tumörstorlek, djup tumörplats och positiva kirurgiska marginaler också citerats som dåliga prognostiska faktorer., Det har funnits några bevis för att dålig prognos också återspeglas av ett ökat proliferationsindex för Ki-67 mätt genom immunohistokemisk analys. Ki-67 är ett antigen som kan användas för att kvantifiera fraktionen av celler som genomgår delning. Ett antal studier har identifierat Ki-67 som en oberoende prognostisk faktor, med en rapport som citerar en poäng större än 20 som en statistiskt signifikant negativ prognostisk faktor (Refs 17 och 25).
effekten av kemoterapi vid den specifika inställningen av MPNSTs är svår att mäta., I stor del beror detta på att dessa sarkomer är relativt sällsynta. Dessutom varierar behandlingsalgoritmer ofta beroende på institutionell erfarenhet, läkares preferens och patient-eller fallrestriktioner. Tidigare visade studier av behandling av metastatiska MPNSTs med kemoterapi inte signifikant förbättrad överlevnad (Refs. 3, 6 och 36). Mer nyligen har begränsad framgång med adjuvant kemoterapi visats., Den italienska och tyska mjukdelssarkomkooperativa gruppen rapporterade en övergripande pediatrisk svarsfrekvens på 45%, vilket inkluderade fullständiga, partiella och minimala responders. Den högsta svarsfrekvensen (65%) var särskilt inom ifosfamidgruppen (Ref. 5). Dessutom har enstaka fallrapporter också visat begränsad framgång (Refs. 21, 24 och 28).
framtida problem
maligna perifera nervmanteltumörer har historiskt varit svåra tumörer att behandla., Detta berodde till stor del på deras inneboende aggressiva natur; men begränsningar i både diagnostiska och terapeutiska metoder spelade också en viktig roll.
hittills har framsteg inom avbildningsmetoder, såsom MR och PET, insett tidigare sjukdomsdetektering och karakterisering. Framsteg inom immunohistokemi har i sin tur tillåtit mer exakt sjukdomsidentifiering och klassificering. Erfarenhet av både kemoterapi och strålbehandling har breddats avsevärt och det tvärvetenskapliga teammetoden för sarkompatientvård har blivit väletablerad.,
framtida vinster kommer sannolikt att härröra från en bättre förståelse av genetiken och molekylärbiologin hos mjukvävnadssarkomer. Till exempel, genetisk profilering av MPNST har nyligen föreslagit att NF1 relaterade MPNSTs och sporadiska MPNSTs är i själva verket skiljer unika enheter (Refs. 37). Att definiera egenskaper på molekylär nivå kan möjliggöra mer exakta screeningtester, tidigare sjukdomsdetektering och kanske mer tillförlitlig prognostisk information., Klinisk relevans kan också realiseras genom en molekylärt konstruerad medicinering, speciellt inriktad på att främja eller störa en viss receptor eller väg. Glivec är till exempel en receptortyrosinkinashämmare som utvecklats för att specifikt rikta in KIT-receptorer och har visat en markant förbättring hos patienter med gastrointestinala stromala tumörer som tidigare inte svarat på behandling. Liknande terapier kommer förhoppningsvis att utformas och utvecklas för maligna perifera nervmanteltumörer i framtiden.