misstankar växer att nanopartiklar i Pfizers covid-19-vaccin utlöser sällsynta allergiska reaktioner

Vetenskapens COVID-19 rapportering stöds av Pulitzer Center och Heising-Simons Foundation.

allvarliga allergiliknande reaktioner hos minst åtta personer som fick covid-19-vaccinet producerat av Pfizer och BioNTech under de senaste 2-veckorna kan bero på en förening i förpackningen av messenger RNA (mRNA) som bildar vaccinets huvudingrediens, säger forskare., Ett liknande mRNA-vaccin som utvecklats av Moderna, som godkändes för akut användning i USA på fredagen, innehåller också föreningen, polyetylenglykol (PEG).

PEG har aldrig använts tidigare i ett godkänt vaccin, men det finns i många läkemedel som ibland har utlöst anafylaxi – en potentiellt livshotande reaktion som kan orsaka utslag, ett sjunkande blodtryck, andfåddhet och ett snabbt hjärtslag., Vissa allergiker och immunologer tror att ett litet antal personer som tidigare utsatts för PEG kan ha höga nivåer av antikroppar mot PEG och sätta dem i riskzonen för en anafylaktisk reaktion på vaccinet.

andra är skeptiska till länken. Fortfarande, AMERIKANSKA National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) var tillräckligt bekymrad för att sammankalla flera möten förra veckan för att diskutera den allergiska reaktioner med företrädare för Pfizer och Moderna, oberoende forskare och läkare, och Food and Drug Administration (FDA).,

NIAID inrättar också en studie i samarbete med FDA för att analysera svaret på vaccinet hos personer som har höga nivåer av anti-PEG-antikroppar eller har upplevt allvarliga allergiska reaktioner på droger eller vacciner tidigare. ”Tills vi vet att det verkligen finns en PEG-historia måste vi vara mycket försiktiga med att prata om det som en färdig affär”, säger Alkis Togias, grenschef för Allergi, Astma och luftvägsbiologi hos NIAID.

Pfizer säger också att det är ”aktivt söker uppföljning.,”Ett uttalande som skickas till vetenskapen noterade att det redan rekommenderar att” lämplig medicinsk behandling och övervakning alltid ska vara lättillgänglig ” om en vaccinerad utvecklar anafylaxi.

anafylaktiska reaktioner kan uppstå med något vaccin, men är vanligtvis extremt sällsynta—ungefär en per 1 miljon doser. Från och med 19 December hade USA sett sex fall av anafylaxi bland 272,001 personer som fick covid-19-vaccinet, enligt en nyligen presenterad presentation av Thomas Clark av US Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Storbritannien har spelat in två., Eftersom Pfizer och Moderna mRNA vacciner använda en ny plattform, reaktioner samtal till noggrann granskning, säger Elizabeth Phillips, ett överkänslighetssyndrom forskare vid Vanderbilt University Medical Center som deltagit i en NIAID möte den 16 December. ”Det här är nytt.”

nyhetsrapporter om de allergiska reaktionerna har redan skapat ångest. ”Patienter med allvarliga allergier i USA blir nervösa om möjligheten att de kanske inte kan bli vaccinerade, åtminstone med de två vaccinerna”, skrev Togias i en inbjudan till mötesdeltagare., ”Allergier i allmänhet är så vanliga i befolkningen att detta kan skapa ett motstånd mot vaccin i befolkningen, säger Janos Szebeni, en immunolog vid Semmelweis Universitet i Budapest, Ungern, som länge studerat överkänslighetsreaktioner till PEG och som också deltog den 16 December insamling.

forskare som tror att PEG kan vara den skyldige stress som vaccination bör fortsätta. ”Vi måste bli vaccinerade”, säger Phillips. ”Vi måste försöka begränsa denna pandemi.”Men mer data är brådskande, tillägger hon:” dessa nästa par veckor i USA, kommer att vara oerhört viktigt för att definiera vad man ska göra härnäst.”

tandkräm och schampo

Pfizers och modernas kliniska prövningar av vaccinerna, som involverade tiotusentals människor, hittade inte allvarliga biverkningar orsakade av vaccinet. Men båda studierna utesluter personer med en historia av allergier mot komponenter i covid-19-vaccinerna; Pfizer utesluter också de som tidigare hade en allvarlig biverkning från något vaccin. Personer med tidigare allergiska reaktioner på mat eller droger var inte uteslutna, men kan ha varit underrepresenterade.,

de två vaccinerna innehåller båda mRNA inslagna i lipidnanopartiklar (LNPs) som hjälper till att bära den till mänskliga celler men också fungera som ett adjuvans, en vacciningrediens som stärker immunsvaret. LNP: erna är ”pegylerade” – kemiskt fästa vid PEG-molekyler som täcker utsidan av partiklarna och ökar deras stabilitet och livslängd.

pinnar används också i vardagliga produkter som tandkräm och schampo som förtjockningsmedel, lösningsmedel, mjukgörare och fuktbärare, och de har använts som laxermedel i årtionden., Ett ökande antal biopharmaceuticals inkluderar även pegylerade föreningar.

pinnar troddes länge vara biologiskt inerta, men en växande mängd bevis tyder på att de inte är det. Så mycket som 72% av befolkningen har åtminstone några antikroppar mot pinnar, enligt en 2016-studie ledd av Samuel Lai, en farmakoingenjör vid University of North Carolina, Chapel Hill, förmodligen som ett resultat av exponering för kosmetika och läkemedel. Omkring 7% har en nivå som kan vara tillräckligt hög för att predisponera dem för anafylaktiska reaktioner, fann han., Andra studier har också funnit antikroppar mot PEG, men vid lägre nivåer.

”Vissa företag har tappat pegylerade produkter från sin pipeline som ett resultat”, säger lai. Men han noterar att säkerhetsrekordet för många pegylerade läkemedel har övertygat andra att ” oro över anti-PEG-antikroppar är överdrivna.”

szebeni säger att mekanismen bakom PEG-konjugerad anafylaxi är relativt okänd eftersom den inte involverar immunoglobulin E (IgE), antikroppstypen som orsakar klassiska allergiska reaktioner. (Det är därför han föredrar att kalla dem” anafylaktoida ” reaktioner.,) I stället utlöser PEG två andra klasser av antikroppar, immunoglobulin M (IgM) och immunoglobulin G (IgG), som är involverade i en gren av kroppens medfödda immunitet som kallas komplementsystemet, vilket szebeni har spenderat årtionden att studera i en grismodell som han utvecklade.

1999, under arbetet vid Walter Reed Army Institute of Research, beskrev Szebeni en ny typ av läkemedelsinducerad reaktion som han kallade komplementaktiveringsrelaterad pseudoallergi (CARPA), ett ospecifik immunsvar mot nanopartikelbaserade läkemedel, ofta pegylerade, som felaktigt erkänns av immunsystemet som virus.,

Szebeni tror CARPA förklarar de allvarliga anafylaktoida reaktionerna vissa pegylerade läkemedel är ibland kända för att orsaka, inklusive cancer blockbuster doxil. Ett team sammansatt av Bruce Sullenger, en kirurg vid Duke University, upplevde liknande problem med ett experimentellt antikoagulant innehållande pegylerat RNA. Laget var tvungen att stoppa en fas III-studie 2014 efter cirka 0,6% av 1600 personer som fick läkemedlet hade allvarliga allergiska reaktioner och en deltagare dog. ”Det stoppade rättegången”, säger Sullenger., Teamet fann att varje deltagare med anafylaxi hade höga nivåer av anti-PEG IgG. Men vissa utan biverkningar hade höga nivåer också, tillägger Sullenger. ”Så det är inte tillräckligt att bara ha dessa antikroppar.”

tills vi vet att det verkligen finns en PEG-historia måste vi vara mycket försiktiga med att prata om det som en färdig affär.

vid NIAID-mötet betonade flera deltagare att pegylerade nanopartiklar kan orsaka problem genom en annan mekanism än CARPA., Förra månaden publicerade Phillips och forskare vid FDA och andra institutioner ett papper som visade att patienter som led en anafylaktisk reaktion på pegylerade läkemedel hade IgE-antikroppar mot PEG trots allt, vilket tyder på att de kan vara inblandade, snarare än IgG och IgM.

andra forskare är under tiden inte övertygade om att PEG är inblandad alls. ”Det finns mycket överdrift när det gäller risken för pinnar och CARPA”, säger Moein Moghimi, en nanomedicinforskare vid Newcastle University som misstänker en mer konventionell mekanism orsakar reaktionerna., ”Du levererar tekniskt ett adjuvans på injektionsstället för att excitera det lokala immunsystemet. Det händer att vissa människor får för mycket spänning, eftersom de har ett relativt stort antal lokala immunceller.”

andra noterar mängden PEG i mRNA-vaccinerna är storleksordning lägre än i de flesta pegylerade läkemedel. Och medan dessa läkemedel ofta ges intravenöst, injiceras de två covid-19-vaccinerna i en muskel, vilket leder till en fördröjd exponering och en mycket lägre nivå av PEG i blodet, där de flesta anti-PEG-antikroppar är.,

företagen var dock medvetna om risken. I ett börsprospekt som lämnades in den 6 December 2018 erkände Moderna möjligheten att ” reagera på PEG från vissa lipider eller PEG som annars är förknippade med LNP.”Och i ett septemberdokument föreslog BioNTech-forskare ett alternativ till PEG för terapeutisk mRNA-leverans och noterade:” pegyleringen av nanopartiklar kan också ha betydande nackdelar med aktivitet och säkerhet.,'”

Katalin Karikó, senior vice president på BioNTech som co-uppfann mRNA teknik underliggande både vaccin, säger hon diskuterade med Szebeni om PEG i vaccinet kan vara ett problem. (De två känner varandra väl; båda är ungerska och på 1980-talet lärde Karikó szebeni hur man gör liposomer i sitt labb.) De kom överens om att risken var försumbar med tanke på den låga mängden lipid och intramuskulär administrering.

Karikó betonar att baserat på vad vi vet hittills är risken fortfarande låg. ”Alla vacciner bär viss risk., Men fördelarna med vaccinet överväger risken, säger hon.

szebeni håller med, men säger att han hoppas att det också är sant på lång sikt. Han noterar att båda mRNA-vaccinerna kräver två skott, och han oroar sig för anti-PEG-antikroppar som utlöses av det första skottet kan öka risken för en allergisk reaktion på andra eller pegylerade läkemedel.

stanna i 30 minuter.

För att förstå risken, säger Phillips, det är viktigt att riva upp mekanismerna bakom immunreaktionerna och ta reda på hur ofta de sannolikt kommer att uppstå. Den kända USA, fall är för närvarande under studie, men viktiga ledtrådar kan ha försvunnit: anafylaktiska reaktioner producerar biomarkörer som bara finns kvar i blodet i några timmar. Vid NIAID-mötet diskuterade deltagarna sätt att se till att blodprover från framtida fall tas omedelbart och testas för dessa markörer.

om PEG visar sig vara den skyldige är frågan, Vad kan man göra? Screening miljontals människor för anti-PEG antikroppar innan de vaccineras är inte möjligt., I stället rekommenderar CDC-riktlinjer att inte ge Pfizer-eller Modernavacciner till någon med en historia av allvarlig allergisk reaktion på någon del av vaccinet. För personer som har haft en allvarlig reaktion på ett annat vaccin eller injicerbar medicinering, bör riskerna och fördelarna med vaccination noggrant vägas, säger CDC. Och personer som kan ha hög risk för anafylaktisk reaktion bör stanna på vaccinationsstället i 30 minuter efter skottet så att de kan behandlas om det behövs.

”åtminstone är något som händer snabbt”, säger Philips., ”Så det är något som du kan vara mycket varnad för, beredd att känna igen tidigt och vara beredd att behandla tidigt.”