PMC (Svenska)

1960, Peter C. Nowell (figur (Figur 1),1), sedan en junior fakultetsmedlem vid University of Pennsylvania School of Medicine, tillsammans med en doktorand, David Hungerford, beskrev en ovanlig liten kromosom närvarande i leukocyter från patienter med kronisk myelogen leukemi (CML) (1). Denna abnormitet, betecknade Philadelphia-kromosomen efter den stad där den upptäcktes (2), hittades inte i normala leukocyter men var närvarande i de maligna cellerna hos KML-patienter., Även om ett antal tidigare studier hade visat kromosomala abnormiteter i mänsklig cancer, var Philadelphia-kromosomen den första dokumentationen av en bona fide genetisk signatur av malignitet, och denna upptäckt ledde Nowell till hypoteser att denna genetiska förändring på något sätt kan ge en tillväxtfördel till de onormala cellerna.

Nowells beskrivning av Philadelphia-kromosomen inledde en ny era inom cancerforskning. Som med nästan alla paradigmskiftande experiment, den första rapporten från Philadelphia-kromosomen och dess uppenbara förhållande till cancer väckte många fler frågor än det svarade. Bland de viktigaste av dessa frågor var om Philadelphia-kromosomen representerade en genetisk förändring som var orsaken eller konsekvensen av KML., Om orsakssamband, vad handlade det om kromosomavvikelsen som ledde till sjukdom, och om en onormal genprodukt var den skyldige, kan kunskap om denna genprodukt leda till nya terapeutiska ingrepp? Viktigt var det också viktigt att lära sig om den genetiska instabiliteten i samband med KML var generaliserbar för andra maligniteter eller om den representerade en unik situation för en viktig men fortfarande relativt ovanlig mänsklig cancer.

de senaste 47 åren har en explosion av kunskap som svar på var och en av dessa och andra relaterade frågor har sökts., Som cytogenetiska tekniker förbättras, den onormala kromosom visualiseras av Hungerford och Nowell bestämdes vara resultatet av en ömsesidig translokation mellan de långa armarna av kromosomer 9 och 22 (3). Senare arbete visade att denna translokation resulterade i ett fusionsprotein som uttrycktes i de maligna cellerna (4-8). Detta arbete sporrade intensiv utvärdering av andra cancerformer för att avgöra om andra cytogenetiska förändringar kan kopplas till maligniteter, vilket generaliserade detta nya paradigm., Som läsarna av denna serie kommer att uppskatta har resultaten av dessa studier haft långtgående konsekvenser i vår förståelse av den genetiska grunden för cancer, eftersom kromosomala abnormiteter nu är kända för att vara signaturer av maligniteter i flera vävnader.

den potentiella betydelsen av fusion protein breakpoint cluster region-v-Abl Abelson Murin leukemi viral onkogen homolog (BCR-Abl), producerad som genprodukt av T(9;22) translokation, blev uppenbart som parallella studier i andra laboratorier identifierade och började karakterisera protein tyrosinkinaser., Med upptäckten av denna klass av enzymer visade seminala experiment att de var absolut kritiska kontrollpunkter i cellulär tillväxt och differentiering och att dysregulering av dessa enzymer kan leda till onormal, dvs malign celltillväxt (9-15). Länken till KML blev tydlig, eftersom sekvenshomologi och enzymatiska analyser visade att Abl-komponenten i sig var ett proteintyrosinkinas (16) och att fusionsproteinet hade förlorat sin lämpliga reglering (17)., Därefter visade en serie viktiga studier med djurmodeller att BCR-Abl är onkogen (18-21) och är orsaken, inte resultatet, av KML.

med denna information i handen sattes scenen för försök till rationell läkemedelsdesign. Fram till dess var standardbehandlingen för KML likartad med behandling för andra maligniteter: administrering av cytotoxiska medel i hopp om att maligna celler skulle dödas oproportionerligt och att dödandet skulle vara robust och selektivt nog så att värden så småningom kunde montera ett effektivt antitumörsvar., Tyvärr var detta positiva resultat sällan fallet, och utan specifik behandling mot de maligna cellerna uppnåddes sällan botemedel. Identifiering av genproduktkausal för sjukdom uppmuntrade emellertid utredare att söka efter agenter som specifikt skulle störa funktionen hos BCR-Abl-fusionsproteinet. Denna sökning ledde så småningom till identifiering av imatinibmesylat (Gleevec) som en BCR-Abl-hämmare (22-24) och har dramatiskt påverkat livskvaliteten hos patienter som lider av KML (25-27)., Således står historien om Philadelphia-kromosomen som en modell för hur en klinisk observation kan följas av rigorös grundvetenskap med hjälp av nya tillvägagångssätt, vilket leder till nya hypoteser som kan översättas till klinisk praxis.

I September 2006, Institutionen för Patologi och laboratoriemedicin och Abramson Cancer Center vid University of Pennsylvania School of Medicine sponsrade ett symposium för att hedra Peter Nowell bidrag efter 50 år på sin fakultet., Vi kunde samla några av de personer som gjorde seminal upptäckter direkt relaterade till eller inspirerade av Nowell arbete (Figur 1).1). Denna Recensionsserie är en samling artiklar av dem som presenteras vid symposiet.

den första artikeln i serien är författad av Nowell själv (28). I sin recension presenterar Nowell ett historiskt perspektiv som beskriver vad som var känt 1960 om cancer och genetik och vad de tekniska frågorna var som begränsade undersökarnas förmåga att fortsätta sitt arbete till nästa nivå av rigor., Denna översyn påminner läsaren om de framsteg som har gjorts under de senaste decennierna för att övervinna tekniska hinder, eftersom vi nu kan genomföra definitiva studier för att undersöka den molekylära grunden för maligniteter. Viktigt är att Nowells perspektiv betonar hur andras arbete påverkat hans tänkande och hur ansträngningarna hos flera utredare från hela världen tillsammans ledde till stora nya upptäckter. Denna översyn sätter scenen för de övriga fem artiklarna i serien.,

Tony Hunter av Salk Institute for Biological Studies inbjöds att delta i symposiet på grund av hans seminalarbete som undersöker biologin av proteintyrosinkinaser och hur dysregulering av dessa enzymer kan bidra till malignitet. Liksom Nowell ger Hunter ett brett historiskt perspektiv på hur vår förståelse av tyrosinkinaser utvecklades och betonar hur studier kan katalysera nya upptäckter på oväntade sätt (29)., Hunter ger en detaljerad kronologi av de experiment som utförts efter identifieringen av Philadelphia-kromosomen som ledde till vår förståelse av den molekylära grunden för KML och slutligen till utvecklingen av en effektiv terapi.

Owen Witte från University of California, Los Angeles, som arbetade med David Baltimore, utförde några av de mest kritiska studierna som demonstrerade tyrosinkinasaktiviteten hos c-Abl, dysreguleringen av kinasfunktionen när Abl smälts till BCR och fusionsproteinens omvandlingsförmåga., I sin recension ger Devon Lawson och Witte den konceptuella länken från den tidiga upptäckten av Philadelphia-kromosomen och genetiska förändringar som är kännetecken för cancer till det nuvarande begreppet cancerstamceller (30). Undersökning av dessa viktiga celler, särskilt deras roll i prostatacancer, har blivit ett stort fokus, och de mest aktuella studierna från fältet lyfts fram i översynen.

nästa artikel i vår serie tillhandahålls av Mark Greene och kollegor (31)., Greene, en kollega till Nowell vid University of Pennsylvania, rekryterades av Nowell för att gå med i fakulteten vid Penn, till stor del på grund av Greene groups intresse för protein tyrosinkinaser (i detta fall medlemmar av EGFR-familjen) som de relaterar till cancer (32-34). I sin granskning beskriver Greene och kollegor historien om upptäckten av dessa kinasers roll i malignitet, med betoning på den molekylära grunden för hur mutanta kinaser uppvisar dysreglerad funktion., De beskriver sedan utvecklingen av nya terapeutiker riktade mot EGFR-familjemedlemmar, vilket ger ett annat spännande exempel på hur grundläggande upptäckt av sjukdomens molekylära patogenes leder till specifika ingrepp.

den femte översynen för vår serie är bidragen av George Calin och Carlo Croce, som för närvarande är vid Ohio State University (35). Innan han flyttade till Columbus tillbringade Croce många år i Philadelphia och var en aktiv samarbetspartner med Nowell på ett antal spännande projekt., Nowell / Croce-samarbetet ledde till flera viktiga upptäckter som undersökte andra kromosomala förändringar i maligniteter, särskilt konstaterandet att proto-onkogen Myc transkriptionellt aktiverades på grund av en translokation i samband med Burkitt lymfom (36-38). I sin granskning beskriver Croce och Calin mycket nyare arbete, undersöker möjligheten att gener som kodar för mikronor kan fungera som cancerkänslighet loci.

den slutliga översynen i serien ger de grundläggande upptäckterna kring Philadelphiakromosomen tillbaka till sängkanten (39)., Denna Översyn, som bidragit med Brian Druker och Daniel Sherbenou från Oregon Health Sciences University, belyser utvecklingen av imatinib. Druker, som har bidragit mer än någon annan utredare för att föra detta medel från laboratoriet till patienten, beskriver kronologin för dess användning. Även om detta läkemedel har revolutionerat KML-terapi (såväl som behandling av andra maligniteter), är det nästa utmaning att hitta nya behandlingar för KML-återfall på grund av utvecklingen av läkemedelsresistens., Druker och Sherbenou beskriver strategier som tas som nästa generation av hämmare övervägs.

de personer som deltog i symposiet vid University of Pennsylvania i September behandlades till en speciell dag som samlade författarna till dessa recensioner, tillsammans med Janet Rowley från University of Chicago, som var och en levererade ett engagerande seminarium. Vi hoppas att de artiklar som sammanställts i den här recensionsserien gör det möjligt för läsarna av JCI att fånga en del av spänningen den dagen.