Efter examen från Goddard 1972, Macy har sitt ursprung roller i ett antal pjäser av medarbetare David Mamet, såsom American Buffalo och Water Engine. Medan han var i Chicago i tjugoårsåldern gjorde han en tv-reklam. Han var tvungen att gå med i AFTRA för att göra den kommersiella och fick sitt SAG-kort inom ett år, vilket för en upprymd Macy representerade ett viktigt ögonblick i sin karriär.
Macy tillbringat tid i Los Angeles innan han flyttade till New York 1980, där han hade roller i över femtio Off Broadway och Broadway spelar., En av hans tidigaste roller på skärmen var som teaterkritiker som gratulerade Christopher Reeve på 1980-talet någonstans i tiden, under namnet W. H. Macy (för att inte förväxlas med skådespelaren Bill Macy). En annan minnesvärd tidig prestation var som en sköldpadda som heter Sokrates i direkt-till-video-filmen The Boy Who Loved Trolls (1984)., Han hade också en mindre roll som sjukhusvårdare i sitcom Kate & Allie i avsnittet ”General Hospital”, och spelade en assisterande distriktsåklagare i ”Everybody’ s Favorite Bagman”, det första producerade avsnittet av lag & ordning; i båda framträdandena blev han fakturerad som W. H. Macy. Han har medverkat i många filmer som Mamet skrev och/eller anvisning, som House of Games, Saker och ting Förändras, Mord, Oleanna (reprisera rollen han har sitt ursprung i pjäsen med samma namn), Wag the Dog, Staten och Main och Spartanska.,
Macy ledande roll i Fargo hjälpte till att öka sin karriär och igenkännlighet, men på bekostnad av att nästan begränsa honom till en smal typecast av en orolig man ner på sin lycka. Andra Macy ’ roller av 1990-talet och 2000-talet ingår Benny & Joon, höjd Över alla Misstankar, Mr Holland Opus, Ghosts of Mississippi, Air Force One, Boogie Nights, En Civil Action, Pleasantville, Gus Van sants remake av Psycho, Glad, Texas, Mystery Män, Magnolia, Jurassic Park III, Inriktning, Panik, Välkommen till Collinwood, Seabiscuit, Svalare och Sahara.,
Macy at the 62nd Annual Peabody Awards, maj 2003
hans arbete på ER och Sportnatt har också erkänts med Emmy nomineringar.
i en intervju i november 2003 med USA Today uppgav Macy att han ville stjärna i en storbudgetfilm ”för pengarna, för säkerheten för en franchise som den. Och jag älskar stora action-äventyr filmer. De är väldigt coola.”Han fungerar som chef för Atlantic Theater Company i New York, där han undervisar i en teknik som kallas praktisk estetik., En bok som beskriver tekniken, en praktisk handbok för skådespelaren (ISBN 0-394-74412-8), är tillägnad Macy och Mamet.
2007 spelade Macy in i Wild Hogs, en film om medelålders män som återupplever sina ungdomliga dagar genom att ta sig till den öppna vägen på sina Harley-Davidson motorcyklar från Cincinnati till Stillahavskusten. Trots att det var kritiskt panerat, med ett 14% ”ruttet” betyg från Rotten Tomatoes, var det en ekonomisk framgång, som upprättade över $ 168 miljoner. Filmen också honom återförenas med sin Talan costar, John Travolta., År 2009 avslutade Macy filmning på Maiden Heist, en komedi som spelade Morgan Freeman och Christopher Walken.
den 23 juni 2008 meddelade Hollywood Handelskammaren Macy och hans fru, Felicity Huffman, skulle var och en få en stjärna på Hollywood Walk of Fame under det kommande året. Den 13 januari 2009 ersatte Macy Jeremy Piven i David Mamets Speed-The-Plow på Broadway. Piven plötsligt och oväntat hoppade av pjäsen i December 2008 efter att han upplevt hälsoproblem; Norbert Leo Butz täckte rollen från december 23, 2008, tills Macy tog över delen., Smutsig Flicka, som spelade Macy tillsammans med Juno Temple, Milla Jovovich, Mary Steenburgen och Tim McGraw, premiär 12 September, 2010 vid Toronto International Film Festival.
Macy 2010
sommaren 2010 gick Macy med i Showtime-piloten Shameless som huvudperson, Frank Gallagher. Projektet gick slutligen till serie, och dess första säsong hade premiär den 9 januari 2011., Macy har fått hög kritisk uppmärksamhet för sin prestation, så småningom få en Emmy nominering för enastående huvudroll i en komedi-serie i 2014.
i 2012-filmen The Sessions spelade Macy en präst som hjälper en man med allvarlig funktionshinder att hitta personlig uppfyllelse genom en sex surrogat. Han gjorde sin regidebut med det oberoende dramat Roderless, som stjärnor Billy Crudup, Felicity Huffman, Selena Gomez och Laurence Fishburne. I 2017, han riktade Snacka, en road trip komedi med Alexandra Daddario och Kate Upton.,
år 2015 hade han en liten roll som morfar i drama film Room, som nominerades till Oscar för bästa bild. Filmen återförenade honom med sin Pleasantville costar, Joan Allen.