Clinical Advances in Hematology & Onkologie
Volume 14, Issue 11, November 2016
Kontrapunkte:
Etwa 20% bis 30% der Erwachsenen diagnostiziert mit akuter lymphatischer Leukämie sind positiv für das Philadelphia-Chromosom, die mit einer schlechten Prognose verbunden. Benötigen diese Patienten eine intensive Behandlung?, In den Kontrapunkten dieses Monats plädieren Drs Nicholas Short und Elias Jabbour für eine intensive Behandlung, während Dr. Sabina Chiaretti für eine nicht intensive Behandlung plädiert.
Nicholas J. Short, MD, und Elias Jabbour, MD
Nicholas J. Short, MD, ist ein Hämatologie / Onkologie Fellow in der Abteilung für Krebsmedizin an der University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, ist außerordentlicher professor in der Abteilung für Leukämie an der University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas.,
Die Ergebnisse für Patienten mit Philadelphia–chromosomenpositiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ ALL) waren düster. Die Ansprechrate auf eine Chemotherapie allein lag zwischen 50% und 70%, und das langfristige Gesamtüberleben (OS) betrug weniger als 20%.1 Im Zeitalter der Nur-Chemotherapie-Behandlung war die einzige Möglichkeit, das Ergebnis von Patienten mit Ph+ ALL zu verbessern, die allogene Stammzelltransplantation (ASCT). Viele Patienten sind jedoch aufgrund fehlender Spender, fortgeschrittenen Alters oder Komorbiditäten keine Kandidaten für dieses Verfahren.,
Die Rolle von Tyrosinkinaseinhibitoren
Die Prognose von Patienten mit Ph + änderte sich mit der Einführung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) im Jahr 2000. In einer Studie zeigten Thomas und Kollegen unserer Einrichtung, dass die Zugabe von Imatinib (Gleevec, Novartis) zur Chemotherapie mit hyperfraktioniertem Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason (Hyper-CVAD) die 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 20% auf 43% mehr als verdoppelte.,2,3 Seitdem wurden mehrere Studien veröffentlicht, in denen Imatinib plus intensive Chemotherapie langfristige Überlebensraten im Bereich von 30% bis 50% hervorbrachte.4,5 In einer großen prospektiven Reihe des Medical Research Council des Vereinigten Königreichs und ALLER Arbeitsgruppen hat beispielsweise die Hinzufügung von Imatinib zur Chemotherapie die Ergebnisse deutlich verbessert.5
Eine französische Studie verglich einen Chemotherapieansatz mit reduzierter Intensität mit Hyper-CVAD als Induktions-und Konsolidierungsbehandlung für Erwachsene mit Ph+ ALL.,6 Diese Studie ergab, dass diese Ansätze eine äquivalente Wirksamkeit aufwiesen, aber weniger Induktionstode in dem weniger intensiven Arm auftraten. Dies unterstützte den Einsatz einer nichtintensiven Chemotherapie in Kombination mit einem TKI. Der Nachteil ist jedoch, dass Imatinib in dieser Studie 2 Wochen und 2 Wochen frei gegeben wurde, was nicht der beste Weg ist, eine Chemotherapie mit einem TKI zu kombinieren. Die kontinuierliche statt intermittierende TKI-Verabreichung hat sich als wirksamere Methode erwiesen, um das TKI in Ph+ ALL zu liefern.,7
Wir bei MD Anderson sind in Kombination mit Hyper-CVAD von Imatinib zur potenteren TKI Dasatinib der zweiten Generation (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) übergegangen.8 Diese Kombination führte bei 65% der Patienten zu einem vollständigen molekularen Ansprechen (CMR) und einer 5-Jahres-OS-Rate von 46%. Eine französische Studie von Rousselot und Kollegen verfolgte einen anderen Ansatz bei Patienten, die nicht für eine Chemotherapie geeignet waren.9 Insgesamt 71 Patienten erhielten Dasatinib plus ein Kortikosteroid, gefolgt von einer Konsolidierungsbehandlung., Die vollständige Remissionsrate (CR) betrug 94%, die 5-Jahres-ereignisfreie Überlebensrate (EFS) 27% und die 5-Jahres-OS-Rate 35%. Die Entstehung der T315I-Mutation war bei Patienten zum Zeitpunkt des Rückfalls häufig und betraf 63% dieser Patienten.
In Italien untersuchten Chiaretti und Kollegen Dasatinib im Rahmen eines nichtintensiven Regimes bei Fit-Patienten mit einem Durchschnittsalter von 42 Jahren.10 Patienten erhielten 3 Monate lang Dasatinib und ein Kortikosteroid, und diejenigen, die eine CMR erreichten, erhielten Dasatinib weiterhin allein. Patienten, die keine CMR erreichten, erhielten eine intensivere Chemotherapie und/oder ASCT., Die Studie zeigte, dass bei dem nicht-intensiven Ansatz die CMR-Rate 19% betrug, bei einer 3-Jahres-OS-Rate für die gesamte Kohorte von 58%. Patienten, die eine CMR erreichten, hatten bessere Ergebnisse als Patienten mit geringeren Ergebnissen (krankheitsfreie Überlebensraten von 75% gegenüber 44%). Darüber hinaus kam eine multivariate Analyse zu dem Schluss, dass CMR unabhängig Ergebnis vorhergesagt.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass wir Behandlungsstrategien in Ph+ anstreben sollten, die die CMR-Rate verbessern und das Auftreten der BCR-ABL1 T315I-Mutation verhindern., Der Schlüssel zur Verbesserung der CMR-Rate liegt in intensiveren Chemotherapien mit stärkeren TKIs. Der Schlüssel zur Verhinderung des Erwerbs dieser Mutation ist die Verwendung des potenten BCR-ABL1-Inhibitors Ponatinib der späteren Generation (Iclusig, Ariad).
Ponatinib ist Dasatinib, Nilotinib (Tasigna, Novartis) und Imatinib bei der Hemmung des BCR-ABL1-Genprodukts überlegen, daher kombinierten wir Ponatinib mit Hyper-CVAD für unsere nächste Studie.11 Zu Beginn der Studie verwendeten wir 45 mg Ponatinib pro Tag., Nachdem jedoch bei den ersten 30 Patienten 2 vaskuläre Ereignisse aufgetreten waren, änderten wir die Studie und reduzierten die Ponatinib-Dosis für die ersten 2 Wochen auf 45 mg pro Tag, gefolgt von 30 mg pro Tag bis zum Erreichen der CMR und dann gefolgt von 15 mg pro Tag auf unbestimmte Zeit. Wir haben fast 60 Patienten (Durchschnittsalter 54 Jahre) mit diesem Regime behandelt und eine CMR-Rate von 79% und eine 3-Jahres-Überlebensrate von 80% erzielt, Ergebnisse, die allen anderen vorherigen Berichten in Ph+ ALL überlegen sind., Als wir 4 Monate nach ASCT eine Analyse durchführten, beobachteten wir keinen Unterschied zugunsten der Transplantation. Dies deutet darauf hin, dass ASCT bei Patienten, die mit intensiver Chemotherapie plus Ponatinib behandelt wurden, möglicherweise nicht erforderlich ist. Bemerkenswerterweise sahen wir auch keine weiteren vaskulären Ereignisse, nachdem wir unser Regime modifiziert hatten, um die Dosis von Ponatinib zu reduzieren.
Unter Verwendung von Daten unserer Einrichtung zu Hyper-CVAD plus Dasatinib oder Ponatinib haben wir eine Neigungs-Score-Analyse dieser beiden Phase-2-Studien durchgeführt, um die relative Wirksamkeit jedes dieser Therapien zu vergleichen.,12 In einer matched population, die ponatinib-haltigen Regime verbunden war mit einer signifikanten Verbesserung des 3-Jahres-überlebensraten im Vergleich mit der dasatinib-haltige Regime (83% vs. 61%, respectively). Diese Verbesserung wurde wahrscheinlich durch die tieferen molekularen Reaktionen angetrieben, die mit Ponatinib erreicht wurden.
Der Wert einer intensiven Chemotherapie
Wir bei MD Anderson verfolgen den Ansatz einer intensiven Chemotherapie plus Ponatinib, während Chiaretti und andere eine nichtintensive Chemotherapie plus ein TKI anwenden., Die CR-Rate mit beiden Ansätzen ist ähnlich, bei fast 100%, aber die CMR-Rate ist ungefähr 80% mit unserem Regime, verglichen mit nur 20% mit dem nichtintensiven Regime. Insbesondere CMR ist ein wichtiges therapeutisches Ergebnis, und unsere Gruppe berichtete kürzlich über ihre prognostischen Auswirkungen auf Ph+ ALL.13 In dieser Analyse von Patienten mit Ph+, die sich in der ersten Remission keiner ASCT unterzogen hatten, war das Erreichen der CMR um 3 Monate der einzige Faktor, der mit OS verbunden war. Die 4-Jahres-OS-Rate für Patienten, die CMR erreichten, betrug 66%, und die Wirkung von CMR war unabhängig von der erhaltenen TKI.,
Basierend auf diesen Erkenntnissen glauben wir, dass ASCT bei Patienten, die eine CMR erreichen und eine unbestimmte TKI-Therapie fortsetzen, in der ersten Remission nicht erforderlich ist. Mit diesem risikoangepassten Ansatz sind wir in der Lage, weit weniger dieser Verfahren durchzuführen und ersparen so vielen Patienten die damit verbundene Morbidität und Mortalität von ASCT. Die starke Assoziation tieferer molekularer Reaktionen mit Ergebnissen in Ph+ zeigt, wie wichtig es ist, ein Regime mit der besten Chance zu wählen, eine frühe CMR zu induzieren., Die Anwendung einer intensiven Chemotherapie in Kombination mit einem TKI der späteren Generation führt zu höheren CMR-Raten als bei weniger intensiven Therapien, und daher verwenden wir diesen Ansatz für alle Patienten mit Ph+, die für eine intensive Behandlung geeignet sind.
Neue Ansätze
Natürlich hoffen wir, eines Tages die Notwendigkeit einer intensiven Chemotherapie auszuschließen, ohne die Wirksamkeit zu gefährden. Ein Wirkstoff, der sich in dieser Hinsicht als wirksam erweisen kann, ist Blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-Engager, das CD19 auf leukämische Blasten abzielt., Es wurde für die Verwendung in rezidivierten oder refraktären Ph-negativen PRODUKTEN zugelassen. Das Medikament wurde auch bei der Einstellung von rezidiviertem oder refraktärem Ph+ ALL getestet. In einer Studie mit 45 Patienten betrug die Ansprechrate 36%, wobei 88% der Responder eine minimale Restkrankheitsnegativität erreichten.14 Der nächste Schritt in der Forschung sollte sein, dieses Mittel in Kombination mit Ponatinib als Erstbehandlung für Ph+ ALL zu untersuchen.
Zusammenfassend denken wir, dass eine Kombination aus intensiver Chemotherapie und einem TKI für fitte Patienten mit Ph+ ALL notwendig ist., Das TKI sollte frühzeitig, gleichzeitig mit einer Chemotherapie und auf unbestimmte Zeit verabreicht werden, anstatt zu spät zu beginnen oder die TKI-Behandlung schließlich abzubrechen. Basierend auf den heute verfügbaren Daten ist Ponatinib ein sehr wirksames Mittel für Ph+ ALL, das in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie eine CR-Rate von 100% und eine CMR-Rate von 79% erreichen kann. Wir sind der Meinung, dass ASCT Patienten in erster Remission vorbehalten sein sollte, die nach 3 Monaten oder später keine CMR erreicht haben., Die Verwendung einer intensiven Chemotherapie plus eines TKI ermöglicht das Erreichen der höchstmöglichen CMR-Rate und minimiert daher den Bedarf an ASCT. In Zukunft hoffen wir, die Notwendigkeit einer intensiven Chemotherapie durch die Verwendung einer Kombination eines TKI plus eines neuartigen Mittels wie Blinatumomab oder eines anderen neuen monoklonalen Antikörpers (z. B. Inotuzumab Ozogamicin) zu beseitigen.
1. Gleissner B, Gökbuget N, Bartram CR, et al.; Deutsche multizentrische Studien zur Studiengruppe akute lymphoblastische Leukämie bei Erwachsenen., Führende prognostische Relevanz der BCR-ABL-Translokation bei akuter lymphoblastischer Leukämie der erwachsenen B-Linie: eine prospektive Studie der deutschen multizentrischen Versuchsgruppe und bestätigte Polymerase-Kettenreaktionsanalyse. Blut. 2002;99(5):1536-1543.
3. Daver N, Thomas D, Ravandi F, et al. Abschlussbericht einer Phase-II-Studie von Imatinib-Mesylat mit Hyper-CVAD zur Frontline-Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-chromosomenpositiver akuter lymphoblastischer Leukämie. Hämatologica. 2015;100(5):653-661.
4. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al; Japan Leukämie-Studiengruppe für Erwachsene., Hohe vollständige Remissionsrate und vielversprechendes Ergebnis durch Kombination von Imatinib und Chemotherapie bei neu diagnostizierter BCR-ABL-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie: eine Phase-II-Studie der Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466.
5. Fielding AK, Rowe JM, Buck G, et al. UKALLXII / ECOG2993: Die Zugabe von Imatinib zu einem Standardbehandlungsschema verbessert die langfristigen Ergebnisse bei Philadelphia-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie. Blut. 2014;123(6):843-850.
6., Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al; Gruppe zur Erforschung der akuten lymphoblastischen Leukämie bei Erwachsenen (GRAALL). Randomisierte Studie einer Chemotherapie mit reduzierter Intensität in Kombination mit Imatinib bei Erwachsenen mit Ph-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie. Blut. 2015;125(24):3711-3719.
7. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Abwechselnde versus gleichzeitige Zeitpläne von Imatinib und Chemotherapie als Front-Line-Therapie für Philadelphia-positive akute lymphoblastische Leukämie (Ph+ ALL). Blut. 2006;108(5):1469-1477.
8. Ravandi F, O ‚ Brien SM, Cortes JE, et al., Langzeitbeobachtung einer Phase-2 – Studie zur Chemotherapie plus Dasatinib zur Erstbehandlung von Patienten mit Philadelphia-chromosomenpositiver akuter lymphoblastischer Leukämie. Krebs. 2015;121(23):4158-4164.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al; Europäische Arbeitsgruppe für Erwachsenenbildung (EWALL) Gruppe. Dasatinib und niedrigintensive Chemotherapie bei älteren Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiven ALL. Blut. 2016;128(6):774-782.
10. Chiaretti S, Vitale A, Elia L, et al., Multizentrische Gesamttherapie GIMEMA LAL 1509 Protokoll für de novo Erwachsene Ph akute lymphoblastische Leukämie (ALLE) Patienten. Aktualisierte Ergebnisse und verfeinerte genetische basierte prognostische Schichtung . Blut. 2015;126(23)(suppl).
11. Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombination von Hyper-CVAD mit Ponatinib als Erstlinientherapie bei Patienten mit Philadelphia-chromosomenpositiver akuter lymphoblastischer Leukämie: eine einzelzentrische Phase-2-Studie. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
12. Sasaki K, Jabbour EJ, Ravandi F, et al., Hyper-CVAD plus ponatinib versus hyper-CVAD plus dasatinib as frontline-Therapie für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie: eine propensity-score-Analyse . doi:10.1002/cncr.30231.
13. Kurze NJ, Jabbour E, Sasaki K, et al. Auswirkungen der vollständigen molekularen Reaktion auf das Überleben bei Patienten mit Philadelphia-chromosomenpositiver akuter lymphoblastischer Leukämie. Blut. 2016;128(4):504-507.
14. Martinelli G, Dombret H, Chevallier P, et al., Vollständiges molekulares und hämatologisches Ansprechen bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender/refraktärer (R / R) Philadelphia-chromosomenpositiver B-Vorläufer-akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) nach Behandlung mit Blinatumomab: Ergebnisse einer Phase-2-einarmigen multizentrischen Studie (ALCANTARA) . Blut. 2015;126(23)(suppl).
Eine intensive Behandlung ist zumindest in der Induktion nicht erforderlich
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, ist Assistenzprofessorin in der Abteilung für zelluläre Biotechnologien und Hämatologie an der Universität Sapienza in Rom, Italien.,
Ph+ ALL ist eine klinische Einheit, die durch das Vorhandensein der t(9;22) (q34;q11)-Translokation gekennzeichnet ist, die das BCR-ABL1-Transkript erstellt. Dieses Transkript, das Nowell und Kollegen bereits in den 1960er Jahren erkannt haben, ist pathognomonisch sowohl bei chronischer myeloischer Leukämie als auch bei Ph+ ALL. In der Tat haben die Erkennung und Kausalität dieses Transkripts zur Erzeugung von Molekülen geführt, die auf die ABL1-Kinase gerichtet sind.
In der Vergangenheit galt Ph+ ALL als die Untergruppe mit der schlechtesten Prognose. Chemotherapie war in den meisten Fällen unwirksam, es sei denn, gefolgt von ASCT.,1 Die Prognose hat sich seit der Einführung von TKIs, jetzt in ihrer dritten Generation, drastisch verändert, was in praktisch allen Fällen zu einer vollständigen hämatologischen Remission (CHR) führt und sowohl das OS-als auch das krankheitsfreie Überleben (DFS) verbessert hat. Infolgedessen ähneln OS und DFS in Ph+ jetzt allen anderen Subtypen—und besser bei älteren Menschen—und können bald sogar über alle Altersgruppen hinweg überlegen sein.
Angesichts dessen, was wir jetzt wissen, suchen wir nach Antworten auf drei wichtige Fragen: (1) Brauchen wir wirklich eine intensivierte Behandlung, zumindest in der Induktion?, (2) Ist eine intensivierte Behandlung die einzige Möglichkeit, die minimale restliche Krankheitsfreigabe weiter zu erhöhen? und (3) Benötigen alle Patienten ASCT?
Therapien, die auf nichtintensiven Induktionsbehandlungen basieren
Die Inzidenz von Ph+ steigt mit zunehmendem Alter an, wobei mehr als 50% der Fälle nach dem fünften Lebensjahrzehnt festgestellt werden.Dies hat jedoch wichtige klinische Auswirkungen, da ältere Patienten in der Regel mehrere Komorbiditäten haben und daher nicht als für eine intensive Behandlung geeignet angesehen werden., Aus diesem Grund führte die Gruppe Italiano Malattie Ematologiche dell ‚ Adulto (GIMEMA-Gruppe) eine Studie (GIMEMA LAL 0201-B) mit älteren Patienten unter Verwendung einer Induktionsstrategie auf der Grundlage von Imatinib durch. Die Patienten erhielten Kortikosteroide zur Prophylaxe von Komplikationen des Zentralnervensystems (ZNS), erhielten jedoch keine systemische Chemotherapie. Alle 29 Patienten (Durchschnittsalter 69 Jahre; Bereich 61-83 Jahre), die an der Studie teilnahmen, erreichten eine CHR, und eine molekulare Remission wurde bei 1 weiteren Patienten dokumentiert., Obwohl diese Studie die Behandlung nach Remission aufgrund des Alters der Patienten nicht behandelte, stellte sie den ersten prinzipiellen Beweis für die Wirksamkeit einer Induktionsbehandlung dar, die keine systemische Chemotherapie beinhaltete.4
Die GIMEMA LAL 0904-Studie war eine natürliche Erweiterung der 0201-B-Studie, die jüngere Patienten einschrieb (n=49; Durchschnittsalter 45,9 Jahre; Bereich 16,9-59,7 Jahre). Die gleiche Induktionsstrategie wurde angewendet, gefolgt von einem Konsolidierungszyklus mit hochdosiertem Cytarabin plus Mitoxantron (HAM) und, wann immer möglich, mit allogenem oder autologem SCT., Ähnliche Ergebnisse wurden mit einer CHR-Rate von 96% nach Induktion mit Imatinib allein und von 100% nach HAM erhalten. Die 5-Jahres-OS war 48.8% und die 5-Jahres-DFS war 45.8%; Diese repräsentieren die besten langfristigen Überlebensraten bisher gemeldet5 mit Ausnahme derjenigen, die nach 2 Jahren mit dem TKI Ponatinib der dritten Generation gemeldet wurden.6
GIMEMA LAL 1205 verfolgte einen ähnlichen Ansatz, obwohl es das TKI Dasatinib der zweiten Generation verwendete, ein potenteres TKI, das die Einschränkung hat, gegenüber der Gatekeeper T315I-Mutation unwirksam zu sein.7 Alle Patienten in dieser Studie (n=55; median age, 53.,6 jahre, keine obere Altersgrenze) eine CHR bei Induktion erreicht. Darüber hinaus sank der BCR-ABL1-Spiegel in 22,7% der Fälle unter 10-3.
Schließlich verwendete GIMEMA LAL 1509 auch Dasatinib, gefolgt von einer Chemotherapie (Manuskript in Vorbereitung). In dieser Studie erreichten 58 von 60 (97%) Patienten eine CHR am Ende der Induktion, DFS betrug 58,3% und OS betrug 49% nach 30 Monaten und eine CMR (dh BCR/ABL 1/ABL 1=0) wurde in 19% der Fälle erhalten.
Andere Gruppen haben ähnliche Ergebnisse geliefert., Die Programa Español de Tratamiento en Hematología (PETHEMA) Ph-08-Studie 8,die auf einem weniger intensiven Chemotherapieschema und einer erhöhten Dosierung von Imatinib basierte, führte zu CHR-Raten von 100% bei den 29 eingeschriebenen Patienten (Durchschnittsalter, 42 Jahre), eine CMR in 39% der Fälle und verbesserte 2-Jahres-EFS im Vergleich zu historischen Kontrollen (67% gegenüber 37%).
Die Studie der European Working Group on Adult ALL (EWALL) verwendete kürzlich eine weniger intensive Chemotherapie plus Imatinib bei älteren Patienten (n=71; Durchschnittsalter 69 Jahre).,9 Die CHR-Rate in dieser Studie betrug 96%, insgesamt erreichten 20% der Patienten eine CMR bei Induktion und die 5-Jahres-OS-Rate betrug 36%.
Schließlich wurde kürzlich ein formeller Vergleich von der Gruppe für die Erforschung der akuten lymphoblastischen Leukämie bei Erwachsenen (GRAALL) beschrieben.10 Die Autoren verglichen die Ergebnisse bei 268 Patienten, die entweder mit einer Chemotherapie mit reduzierter Intensität plus Imatinib oder mit dem Standard-Imatinib/Hyper-CVAD-Regime behandelt wurden, und zeigten, dass die CHR-Raten bei Patienten, die eine deintensifizierte Behandlung erhielten, signifikant besser waren (98% gegenüber 91%)., Molekulare Reaktionen waren in beiden Armen vergleichbar, und ein Trend zu leichter Überlegenheit, der statistisch nicht signifikant war, wurde in 5-Jahres-OS (48.3% vs 43.0%) und EFS (42.2% vs 32.1%) beobachtet.,
zusammengenommen führen diese Ergebnisse zu drei wichtigen Schlussfolgerungen: (1) Praktisch alle Patienten können bei Induktion eine CHR erreichen; (2) in einigen Fällen kann je nach Wirksamkeit des verwendeten TKI eine bedeutende molekulare Remission und/oder CMR erreicht werden, was auf die Rolle nicht-intensiver Ansätze bei der Induktion und Aufrechterhaltung molekularer Reaktionen hinweist; und (3) In allen oben beschriebenen Studien wurden im Vergleich zu historischen Kontrollen keine oder nur sehr wenige Induktionstode registriert. (Es gab keine Todesfälle in den GIMEMA-Studien oder der PETHEMA Ph-08-Studie, und nur 1 Tod trat in der GRAALL-Studie auf.,) Dies zeigt, dass eine nichtintensive Strategie den Vorteil hat, Toxizität zu vermeiden, über die alle Studien mit intensiverer Behandlung berichtet haben.
Laufende und zukünftige Studien
Ponatinib, das experimentelle Pan-TKI der dritten Generation, das gegen die Gatekeeper-T315I-Mutation aktiv ist, liefert derzeit beeindruckende Ergebnisse. Forscher des MD Anderson Cancer Center haben kürzlich die Ergebnisse einer Studie veröffentlicht, die auf der Kombination von Ponatinib und dem Hyper-CVAD-Regime basiert.,6 Der 37 eingeschriebenen Patienten (einer von ihnen war zum Zeitpunkt der Einschreibung bereits in CR) erreichten alle eine CR—wobei 26% bei der Induktion eine CMR erreichten. Die 2-Jahres-EFS und OS von 81% bzw. 80,4% sind äußerst ermutigend. Nichtsdestotrotz wurden 6 Todesfälle im Zusammenhang mit Toxizität bei Patienten mit CR registriert.
Im Einklang mit der GIMEMA-Strategie führen wir derzeit eine Studie für ältere Patienten oder Patienten durch, die sich keiner intensiven Behandlung unterziehen können (GIMEMA LAL 1811)., Diese Behandlung basiert auf der Induktion mit Ponatinib (45 mg) und Kortikosteroiden zur ZNS-Prophylaxe, gefolgt von Ponatinib bis zum Fortschreiten oder bis ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis aufgezeichnet wird. Obwohl vorläufige Daten äußerst vielversprechend erscheinen, werden in der Studie immer noch Patienten zum Zeitpunkt der Presse eingeschrieben.
Eine Patientin wird hier an der Universität Sapienza behandelt, eine 85-jährige Frau, bei der im Februar 2016 Ph+ ALL diagnostiziert wurde und am 22., Wir unterbrachen die Ponatinib-Behandlung vorübergehend aufgrund einer Episode von Bluthochdruck und starteten das Mittel 2 Wochen später in einer reduzierten Dosis von 30 mg neu. Nach 6 Monaten nach der Diagnose ist ihr klinischer Status ausgezeichnet und sie hat eine anhaltende CMR. Dieser Befund verstärkt die Vorstellung, dass eine nicht-intensivierte Behandlung mindestens so wirksam ist wie eine intensivierte Therapie, ohne dosislimitierende Toxizitäten hervorzurufen.,
Schlussfolgerung
Obwohl die Rolle der Konsolidierungsbehandlung mit ASCT zumindest vorerst immer noch die beste kurative Option darstellt, zeigen die vorliegenden Daten eindeutig, dass eine chemotherapiefreie Induktion oder ein nicht intensifiziertes Regime die besten Gesamtergebnisse liefert. Schließlich dürfte die Einführung neuartiger Immuntherapeutika wie Blinatumomab das Ergebnis dieser Patienten weiter verbessern und die Vermeidung von ASCT in einem Teil der Fälle ermöglichen.
1. Pullarkat V, Slovak ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR., Auswirkungen der Zytogenetik auf das Ergebnis der akuten lymphoblastischen Leukämie bei Erwachsenen: Ergebnisse der Studie der Southwest Oncology Group 9400. Blut. 2008;111(5):2563-2572.
3. Chiaretti S, Vitale A, Cazzaniga G, et al. Klinisch-biologische Merkmale von 5202 Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die an den italienischen AIEOP-und Gimemaprotokollen teilgenommen und in Alterskohorten geschichtet wurden. Hämatologica. 2013;98(11):1702-1710.
4. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al., Imatinib plus Steroide induziert vollständige Remissionen und verlängertes Überleben bei älteren Philadelphia-chromosomenpositiven Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie ohne zusätzliche Chemotherapie: Ergebnisse des Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell ‚ Adulto (GIMEMA) LAL0201-B-Protokolls. Blut. 2007;109(9):3676-3678.
5. Chiaretti S, Vitale A, Vignetti M, et al. Ein sequentieller Ansatz mit Imatinib, Chemotherapie und Transplantation für erwachsene Ph+ akute lymphoblastische Leukämie. Endergebnisse der GIMEMA LAL 0904-Studie . Hämatologica. pii:haematol.2016.144535.
6., Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombination von Hyper-CVAD mit Ponatinib als Erstlinientherapie bei Patienten mit Philadelphia-chromosomenpositiver akuter lymphoblastischer Leukämie: eine einzelzentrische Phase-2-Studie. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
7. Foà R, Vitale A, Vignetti M, et al; GIMEMA Acute Leukemia Working Party. Dasatinib als First-Line-Behandlung für erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphoblastische Leukämie. Blut. 2011;118(25):6521-6528.
8., Ribera JM, Oriol a, González M, et al.; Spanisches hämatologisches Behandlungsprogramm; Spanische hämatopoetische Transplantationsgruppengruppen. Gleichzeitige intensive Chemotherapie und imatinib vor und nach Stammzelltransplantation bei neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie. Ergebnisse der CSTIBES02-Studie. Hämatologisch. 2010;95(1):87-95.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al; Europäische Arbeitsgruppe für Erwachsenenbildung (EWALL) Gruppe. Dasatinib und niedrigintensive Chemotherapie bei älteren Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiven all. Blut., 2016;128(6):774-782.
10. Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al; Gruppe zur Erforschung der akuten lymphoblastischen Leukämie bei Erwachsenen (GRAALL). Randomisierte Studie einer Chemotherapie mit reduzierter Intensität in Kombination mit Imatinib bei Erwachsenen mit Ph-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie. Blut. 2015;125(24):3711-3719.