Nach seinem Abschluss an der Goddard in 1972, Macy entstand Rollen in einer Reihe von Stücken von Kollaborateur David Mamet, wie American Buffalo und The Water Engine. Während in Chicago in seinen Zwanzigern, er machte einen TV-Spot. Er musste AFTRA beitreten, um den Werbespot zu machen, und erhielt seine SAG-Karte innerhalb eines Jahres, was für einen begeisterten Macy einen wichtigen Moment in seiner Karriere darstellte.
Macy verbrachte Zeit in Los Angeles, bevor er 1980 nach New York City zog, wo er Rollen in über fünfzig Off-Broadway-und Broadway-Stücken hatte., Eine seiner frühesten Rollen auf dem Bildschirm war als Theaterkritiker, der Christopher Reeve in den 1980er Jahren irgendwo in der Zeit gratulierte, unter dem Namen W. H. Macy (um nicht mit dem Schauspieler Bill Macy verwechselt zu werden). Eine weitere denkwürdige frühe Leistung wurde als eine Schildkröte namens Sokrates in der direct-to-video film The Boy Who Loved Trolls (1984)., Er hatte auch eine Nebenrolle als hospital orderly in der Sitcom Kate & Allie in der vierten Staffel Episode “ General Hospital „und spielte einen Assistant district Attorney in“ Everybody ’s Favorite Bagman“, der ersten produzierten Episode von Law & Order; In beiden Auftritten wurde er als W. H. Macy in Rechnung gestellt. Er erschien in zahlreichen Filmen, dass Mamet geschrieben und/oder Regie geführt, wie Haus der Spiele, die Dinge zu Ändern, Totschlag, Oleanna (reprising die Rolle, die er ursprünglich in den spielen dem gleichen Namen), Wag the Dog, Staat und Haupt-und Spartan.,
Macys Hauptrolle in Fargo trug dazu bei, seine Karriere und Erkennbarkeit zu steigern, wenn auch auf Kosten, ihn fast auf einen engen Typus eines besorgten Mannes zu beschränken, der sein Glück verlor. Andere Macy Rollen der 1990er und 2000er Jahre enthalten Benny & Joon, Über Verdacht, Mr. Hollands Opus, Ghosts of Mississippi, Air Force One, Boogie Nights, Eine Zivilklage, Pleasantville, Gus Van Sant Remake von Psycho, Glücklich, Texas, Geheimnis Männer, Magnolia, Jurassic Park III, Fokus, Panik, Willkommen in Collinwood, Seabiscuit, Der Kühler und Sahara.,
Macy bei den 62nd Annual Peabody Awards, Mai 2003
Seine Arbeit an ER und Sports Night wurde auch mit Emmy-Nominierungen ausgezeichnet.
In einem Interview mit USA Today im November 2003 erklärte Macy, dass er in einem Big-Budget-Actionfilm „für das Geld, für die Sicherheit eines solchen Franchise“ mitspielen wolle. Und ich Liebe, große action-Abenteuer-Filme. Sie sind viel cool.“Er ist Director-in-Residence bei der Atlantic Theatre Company in New York, wo er eine Technik namens Practical Aesthetics unterrichtet., Ein Buch, das die Technik beschreibt, Ein praktisches Handbuch für den Schauspieler (ISBN 0394-74412-8), ist Macy und Mamet gewidmet.
2007 spielte Macy in Wild Hogs, einem Film über Männer mittleren Alters, die ihre jugendlichen Tage wieder erleben, indem sie mit ihren Harley-Davidson-Motorrädern von Cincinnati bis zur Pazifikküste auf die offene Straße fahren. Trotz kritischer Kritik, mit einem 14% „rotten“ Rating von Rotten Tomatoes, war es ein finanzieller Erfolg mit einem Umsatz von über 168 Millionen US-Dollar. Der Film vereint ihn auch mit seinem A Civil Action Costar, John Travolta., Im Jahr 2009 beendete Macy die Dreharbeiten zu The Maiden Heist, einer Komödie mit Morgan Freeman und Christopher Walken.Juni 2008 gab die Handelskammer von Hollywood bekannt, dass Macy und seine Frau Felicity Huffman im kommenden Jahr jeweils einen Stern auf dem Hollywood Walk of Fame erhalten würden. Januar 2009 ersetzte Macy Jeremy Piven in David Mamets „Speed-the-Plow“ am Broadway. Piven brach im Dezember 2008 plötzlich und unerwartet aus dem Stück aus, nachdem er gesundheitliche Probleme hatte; Norbert Leo Butz deckte die Rolle ab Dezember 23, 2008, bis Macy die Rolle übernahm., Dirty Girl, das Macy zusammen mit Juno Temple, Milla Jovovich, Mary Steenburgen und Tim McGraw spielte, feierte am 12.
Macy im Jahr 2010
Im Sommer 2010 trat Macy dem Showtime-Piloten Shameless als Protagonist bei, Frank Gallagher. Das Projekt ging schließlich in Serie und seine erste Staffel wurde am 9.Januar 2011 uraufgeführt., Macy wurde für seine Leistung von der Kritik hoch gelobt und erhielt 2014 eine Emmy-Nominierung als herausragender Hauptdarsteller in einer Comedy-Serie.
Im Film The Sessions von 2012 spielte Macy einen Priester, der einem Mann mit einer schweren Behinderung hilft, persönliche Erfüllung durch einen Sex-Ersatz zu finden. Er gab sein Regiedebüt mit dem unabhängigen Drama Rudderless, in dem Billy Crudup, Felicity Huffman, Selena Gomez und Laurence Fishburne zu sehen sind. 2017 leitete er The Layover, eine Roadtrip-Komödie mit Alexandra Daddario und Kate Upton.,
2015 hatte er eine kleine Rolle als Opa im Drama Film Room, der für den Oscar für das beste Bild nominiert wurde. Der film wieder vereint ihn mit seinem Pleasantville costar, Joan Allen.