Geboren in Cleveland, Ohio William Masters war der Sohn von Francis Wynn-Meister und Estabrooks Taylor Masters. Er war eines von zwei Kindern mit einem jüngeren Bruder namens Frank. Aufgewachsen hatte Masters eine besonders raue Kindheit in den Händen seines Vaters. Francis war ein schwieriger Mann, der gerne die Kontrolle hatte und sehr schlecht gelaunt war. Alle Haushaltsentscheidungen mussten durch ihn geklärt werden und in Wutanfällen schlug er Bill manchmal mit einem Gürtel, bis er blutete. Trotzdem war Bill ein helles Kind und zeichnete sich in der Schule aus., Nachdem seine Tante Sally beschlossen hatte, seine Studiengebühren zu bezahlen, besuchte er die Vorbereitungsschule für Jungen namens Lawrenceville School. Als Bill seine Ausbildung begann, betrachtete Master ‚ s Vater ihn als Erwachsenen und gab ihm wenig bis gar keine finanzielle oder familiäre Unterstützung. Er besuchte selten zu Hause. Mit dem Abschluss seiner frühen Ausbildung besuchte er dann und absolvierte Hamilton College. Danach schrieb er sich an der University of Rochester Medical School ein, von der er seinen medizinischen Abschluss erhielt. Er war Mitglied von Alpha Delta Phi und wurde Fakultätsmitglied an der Washington University in St. Louis., 1942 heiratete er seine erste Frau Elizabeth Ellis, die als Libby oder Betty bekannt war. Das paar hatte zwei Kinder.
