pro aktualizaci tohoto článku si přečtěte vhodné dávkování gabapentinu pro neuropatickou bolest zde.
neuropatická bolest způsobuje významnou morbiditu ve Spojených státech.
výskyt periferní neuropatie se odhaduje na přibližně 2, 4% populace.1 ze 14 milionů amerických jedinců s diabetem, zhruba 25% trpí bolestivou diabetickou neuropatií.
navzdory pokroku v očkování proti viru varicella zoster se u přibližně 25% pacientů s infekcí herpes zoster vyvine přetrvávající neuropatická bolest.,2 více než 85% pacientů s neuropatickou bolestí způsobenou periferní neuropatií bude vyžadovat farmakoterapii.
bohužel existuje jen málo pokusů od hlavy k hlavě, které porovnávají látky pro neuropatickou bolest, takže výběr nejlepší možnosti může být obtížný.
Pregabalin a gabapentin jsou často považovány za první linii léčby různých neuropatických bolestivých syndromů, obecně bez ohledu na příčinu.1, Protože produkty jsou tak variabilní, že tento článek porovnává farmakokinetiku (PK) a farmakodynamiku (PD) pregabalinu s různými gabapentin formulace, a také zahrnuje přeměnu režimů.,
Farmakokinetika přípravku pregabalin a gabapentin
Jak pregabalin a gabapentin jsou antiepileptické léky, které holé strukturální podobnost s gama-aminomáselné kyseliny (GABA), i když ani agent má aktivity v GABA neuronální systémy.
i když přesný mechanismus účinku je poněkud nejasné, léky účinnost u neuropatické bolesti je spojena s jejich schopností vázat se na napěťově řízených kalciových kanálů v centrálním nervovém systému (CNS), zejména na alfa-2-delta bílkovin., Tato vazba snižuje uvolňování neurotransmiterů v CNS v důsledku snížení vápníku příliv přes gated kanály.3
Gabapentin je indikován jako doplňková léčba parciálních záchvatů a postherpetické neuralgie.4 Pregabalin je uvedeno, pro stejná použití jako gabapentin, plus řízení fibromyalgie a neuropatické bolesti spojené s diabetem, zejména diabetické neuropatie.5
celkově jsou farmakokinetické profily těchto 2 léků poněkud podobné, ale mají také některé významné rozdíly.,
například obě léčiva jsou strukturálně podobná aminokyselině leucin. Z tohoto důvodu mohou oba podstoupit usnadněný transport přes buněčné membrány prostřednictvím systémových transportérů l-aminokyselin.3 Jedná se o hlavní formu absorpce gabapentinu a pregabalinu, s výjimkou léku gabapentin prodrug s prodlouženým uvolňováním, který má být projednán později.
pregabalin však může mít buď další absorpční systém, nebo může být lépe transportován než gabapentin, protože je téměř úplně absorbován, zatímco gabapentin není., Kromě toho je absorpce gabapentinu omezena na tenké střevo, zatímco pregabalin je absorbován v celém tenkém střevě a rozšiřuje se na vzestupné tlusté střevo.
Gabapentin je pomaleji a variabilněji absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou přibližně 3 hodiny po podání dávky. Pregabalin se rychle vstřebává, přičemž maximální rychlost absorpce je 3krát vyšší než u gabapentinu. Dosahuje maximálních koncentrací v krvi během jedné hodiny po požití.
absorpce gabapentinu je nasycená, což vede k nelineárnímu farmakokinetickému profilu., Jak se dávky gabapentinu zvyšují, plocha pod křivkou (AUC) nesleduje proporcionálně. Na rozdíl od gabapentinu není absorpce pregabalinu nasycitelná a léčivo má lineární farmakokinetický profil.
biologickou dostupnost gabapentin generic tablet a kapslí formulace odpovídá značka-název Neurontin je o 80% v nižších dávkách jako 100 mg každých 8 hodin, ale pouze 27% biologicky dostupný v dávkách 1600 mg každých 8 hodin.3,4 to se výrazně liší od pregabalinu, který se může pochlubit větší než 90% biologickou dostupností v rozmezí dávkování od 75 mg do 900 mg denně v rozdělených dávkách.,3
biologická dostupnost gabapentinu pro jeho zamýšlenou populaci pacientů je také variabilnější než biologická dostupnost pregabalinu. Předpokládá se, že variabilita u pacientů je 10% až 15% u pregabalinu a 20% až 30% u gabapentinu.3
nakonec jídlo zvyšuje AUC gabapentinu asi o 10%, aniž by došlo ke změně času na maximální koncentraci (tmax). Naproti tomu AUC pregabalinu není potravou ovlivněna, i když absorpce je pomalejší.3
distribuce gabapentinu a pregabalinu je velmi podobná., Ani jedno činidlo není ve velké míře vázáno na žádné plazmatické proteiny, což snižuje pravděpodobnost lékových interakcí v důsledku vazby na bílkoviny. Oba mají vysokou vodnou rozpustnost a distribuční objem každého z nich je podobný (0,8 L/kg a 0,5 L/kg pro gabapentin a pregabalin).3
lékové interakce jsou nepravděpodobné jak pro pregabalin, tak pro gabapentin. Pregabalin ani gabapentin nejsou ovlivněny lékovými interakcemi cytochromu (CYP), protože ani jedno léčivo není metabolizováno enzymy CYP. Oba podléhají metabolismu v zanedbatelné míře (<1%).,
renální exkrece je hlavní metodou eliminace obou léčiv z těla. Látky, které snižují motilitu tenkého střeva, mohou teoreticky způsobit zvýšení absorpce gabapentinu, protože nejsou zcela absorbovány. Nicméně, protože pregabalin je více než 90% absorbován, jeho absorpce není ovlivněna změnami v motilitě tenkého střeva.3
Gabapentin formulace
Gabapentin je také k dispozici v 2 s prodlouženým uvolňováním: tablet (Gralise) a gastro-remanentní proléčivo, gabapentin enacarbil (Horizant).,
oba mají různou farmakokinetiku a nejsou zaměnitelné se standardními formulacemi, z nichž původní je Neurontin. Vedlejší účinky těchto novějších formulací jsou podobné standardním formulacím.6,7
přípravek Granise je indikován k postherpetické neuralgii a užívá se jako udržovací dávka 1800 mg jednou denně. AUC 1800 mg přípravku Granise je o něco nižší než 1800 mg standardní formulace. Kromě toho je průměrná maximální koncentrace (Cmax) Granalu o něco vyšší než 1800 mg standardní formy a minimální koncentrace (Cmin) je o něco nižší., Nakonec se Tmax zvyšuje ve formě s rozšířeným uvolňováním.
i když jídlo není citelně vliv na AUC standardní formy gabapentin, Gralise by měl být užíván s jídlem, protože biologická dostupnost je značně zvýšil (33% 118%, v závislosti na jídle je obsah tuku).6
Horizont je proléčivo gabapentinu indikované pro postherpetickou neuralgii a syndrom neklidných nohou. Doporučená udržovací dávka je 600 mg dvakrát denně. Dávky vyšší než 1200 mg denně se nedoporučují, protože vedlejší účinky se zvyšují bez odpovídajícího zvýšení účinnosti.,7
biologická dostupnost gabapentinu enacarbilu je asi 75%, což je poněkud zlepšeno oproti standardní formulaci. Je absorbován tenkým střevem prostřednictvím protonově vázaného monokarboxylát transportéru (MCT-1).
Na rozdíl od původní formulace není absorpce gabapentinu enacarbilu nasycena vysokými dávkami, protože MCT-1 je exprimován ve vysokých hladinách střevního traktu. Léčivo prochází téměř úplnou hydrolýzou prvního průchodu gabapentinu nespecifickými karboxylesterázami hlavně v enterocytech, stejně jako v játrech do pronajímatelného stupně.,
konzumace alkoholu zvyšuje uvolňování gabapentinu enacarbilu z tablety s prodlouženým uvolňováním. Proto je třeba se vyvarovat alkoholu při užívání přípravku Horizont kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků.7
jako standardní formulace gabapentinu, Granalize a Horizont nejsou metabolizovány do značné míry metabolizmem fáze I a nejsou ani substrátem, ani inhibitorem P-glykoproteinu. Všechny formy gabapentinu musí být upraveny v renální dysfunkci, podobně jako standardní formulace.,6,7
Jeden přezkum zjistil, že tyto formulace s prodlouženým uvolňováním mají podobnou účinnost jako standardní a mohou mít také méně nežádoucích účinků.8
pregabalin i gabapentin jsou dobře snášeny. Závratě a ospalost jsou nejčastějšími vedlejšími účinky obou léků (>20% pozorovaných u gabapentinu).U gabapentinu bylo také hlášeno 3-5 zmatení a periferní edém.4
u obou léků jsou vedlejší účinky závislé na dávce a reverzibilní, pokud je léčba přerušena.,3 náhlé přerušení jakékoli formy gabapentinu se nedoporučuje, protože se mohou objevit abstinenční příznaky, jako je úzkost, nespavost, nevolnost, bolest a pocení. Při vysazení gabapentinu se doporučuje dávku snížit alespoň o týden.
stejně jako u všech antiepileptik je možné zvýšené riziko sebevražedných myšlenek.4,5
farmakodynamika pregabalinu a gabapentinu
gabapentinu a pregabalinu se liší vazebnou afinitou a účinností., Pregabalin má zvýšenou vazebnou afinitu k proteinu alfa-2-delta a je účinnějším analgetikem při neuropatické bolesti ve srovnání s gabapentinem.3
jedna studie vyvinula populační farmakokinetický model srovnávající pregabalin s gabapentinem.9 autoři vypočtené hodnoty koncentrace léku, která se bude dát jeden-polovina maximální farmakologické odpovědi (EC50) a používá tyto hodnoty k posouzení účinnosti 2 léky.
na Základě studií gabapentinu a pregabalinu v léčbě epilepsie, EC50 hodnoty pregabalin a gabapentin se odhaduje na asi 9.77 mg/mL a 23.,9 mg/mL, resp.9 z těchto údajů se odhaduje, že pregabalin je asi 2, 4krát účinnější. U neuropatické bolesti může být poměr účinnosti pregabalinu ještě větší.
podle studií postherpetické neuralgie byly hodnoty EC50 pregabalinu a gabapentinu odhadnuty na přibližně 4, 21 mg/mL a 11, 7 mg/ml. Na základě těchto hodnot se odhaduje, že pregabalin je asi 2, 8krát účinnější než gabapentin.9
Pregabalin a gabapentin se poněkud liší, pokud jde o jejich křivky odpovědi na dávku.,
jedna studie analyzovala data ze studií fáze 2 gabapentinu a pregabalinu a vytvořila farmakodynamický model.3 autoři zjistili, že u pacientů s postherpetickou neuralgie, tím skóre bolesti se snížily, neboť obě dávky gabapentinu a pregabalinu zvýšil.
studie však také odhalila náhorní plošinu gabapentinova účinku na snížení bolesti přibližně o 3600 mg / den. Naproti tomu účinek pregabalinu na zmírnění bolesti se nadále zvyšoval až na maximální dávku 450 mg/den.3
Pregabalin vykazoval také strmější křivku odezvy na dávku než gabapentin., Na základě křivek dávkové odpovědi předpovězených v tomto modelu se dávka 450 mg/den pregabalinu rovná přibližně 3600 mg/den gabapentinu.3
Převod z na pregabalin gabapentin
Pro lékaře, kteří chtějí převést pacienty z na pregabalin gabapentin, existuje několik studií, které přezkoumána takový převod.
jedna kohortní studie přezkoumala užitečnost přechodu pacientů s neuropatickou bolestí způsobenou periferní neuropatií z gabapentinu na pregabalin.10 studie sledovala pacienty, kteří byli převedeni z gabapentinu na pregabalin, a poté je porovnali s těmi, kteří zůstali na gabapentinu., Autoři také vrstevnatý pregabalinem skupiny dále na ty, kteří odpověděli dobře nebo špatně na gabapentin, s gabapentin zastavil po noční dávku a pregabalin začal následující ráno.,
Dávky byly vyměněny pomocí následujícího algoritmu:
- Gabapentin ≤900 mg/den → pregabalin 150 mg/den
- Gabapentin 901 mg/den až 1500 mg/den → pregabalinum 225 mg/den
- Gabapentin 1501 mg/den 2100 mg/den → pregabalinum 300 mg/den
- Gabapentin 2101 mg/den 2700 mg/den → pregabalin 450 mg/den
- Gabapentin >2700 mg/den → pregabalinu v dávce 600 mg/den
Tato rychlá změna byla obecně dobře snášena pacienty.,
autoři zjistili, že ti, kteří odpověděli dobře, gabapentin a ti, kteří neměli ukázala další výhoda se snížila bolest, když byli převedeni na pregabalin. Pacienti užívající pregabalin měli také lepší kontrolu bolesti ve srovnání s těmi, kteří zůstali na gabapentinu.
přechod na pregabalin vedl ke zlepšení úlevy od bolesti a také k menšímu počtu nežádoucích účinků. To platí zejména pro pacienty, kteří dříve reagovali na gabapentin.
u pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky s gabapentinem, byla větší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků s pregabalinem., Tito pacienti také častěji přerušili užívání pregabalinu než ti, kteří dobře reagovali jak na gabapentin, tak na pregabalin.10
Další malá studie porovnávala stupeň úlevy od bolesti s gabapentinem s pregabalinem u pacientů s postherpetickou neuralgií, aby bylo možné blíže určit ekvivalentní dávkování mezi 2 léky.11
pacienti byli převedeni z gabapentinu na pregabalin za použití jedné šestiny dávky gabapentinu s nezměněnou dávkovou frekvencí., Po změně léků pacienti hlásili podobnou úlevu od bolesti a vedlejší účinky, s výjimkou zvýšeného výskytu periferního edému ve skupině pregabalinu.
autoři dospěli k závěru, že analgetický účinek pregabalinu byl asi 6krát vyšší než u gabapentinu.11
jiné studie zkoumaly metody přeměny gabapentinu na pregabalin. Jedna taková studie použita populační farmakokinetické modely zkoumat 2 možné scénáře pro převod na pregabalin gabapentin, pomocí poměru 6:1 na pregabalin gabapentin.,9
první scénář zahrnoval vysazení gabapentinu a okamžité zahájení pregabalinu v dalším plánovaném dávkovacím období. Druhá možnost zahrnovala postupný přechod z gabapentinu na pregabalin.
V tomto druhém scénáři byla dávka gabapentinu snížena o 50% a 50% požadované dávky pregabalinu bylo podáváno současně po dobu 4 dnů. Po této době byl gabapentin přerušen a pregabalin byl zvýšen na plnou požadovanou dávku.,
model vypadal při přechodu pacientů z gabapentinu na pregabalin v různých dávkách, včetně:
- Gabapentin 900 mg/den → pregabalin 150 mg/den
- Gabapentin 1800 mg/den → pregabalinum 300 mg/den
- Gabapentin 3600 mg/den → pregabalinu v dávce 600 mg/den
Oba scénáře byly rychlé a bezproblémové, takže autoři dospěli k závěru, že buď technika by mohla být účinná metoda, jak přepnout pacientů mezi léky.,9
Závěrečné myšlenky
přestože pregabalin a gabapentin mají poněkud podobné farmakokinetické a farmakodynamické profily, existují zjevně významné rozdíly. Celkově pregabalin má předvídatelnější farmakokinetiku, a to také ukazuje silnější afinitou k jeho cílový receptor, zvýšení potence, a strmější křivka závislosti odezvy na dávce v neuropatická bolest, která není plošině nad doporučené dávkování úrovně.
několik studií zjistilo, že pregabalin má méně vedlejších účinků a může být účinnější pro neuropatickou bolest než gabapentin., Několik studií přezkoumání přepočtu na pregabalin gabapentin předpokládají, že hrubý poměr pro přepočet je asi 6:1 na pregabalin gabapentin. Kromě toho se zdá, že přímý přechod z gabapentinu na pregabalin je dobře snášen, což usnadňuje konverzi.
kliničtí lékaři by měli poznamenat, že pregabalin má různé farmakokinetické a farmakodynamické výhody oproti gabapentinu a konverze mezi 2 léky je často dobře snášena.
tento článek byl napsán ve spolupráci s Daralyn a Morgenson BS, PharmD. Dr., Morgenson získala BS v oboru psychologie z University of Nebraska-Lincoln a její PharmD z University of Nebraska Medical Center College of Pharmacy. V současné době dokončuje rezidenci lékárny PGY1 v Lékařském centru Stratton VA se zaměřením na ambulantní péči.
tento článek je jedinou prací autorů a uvedené názory / tvrzení neodrážejí názor zaměstnavatelů, zaměstnanců a/nebo farmaceutických společností uvedených na seznamu.
- Toth C.substituce léčby gabapentinem pregabalinovou terapií při neuropatické bolesti způsobené periferní neuropatií., Bolest Med. 2010;11(3):456-65.
- Blommel ML, Blommel AL. Pregabalin: antiepileptika užitečná pro neuropatickou bolest. Am J Zdraví Syst Pharm. 2007;64(14):1475-82.
- BOCKBRADER HN, Wesche D, Miller R, Chapel s, Janiczek N, Burger P. srovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky pregabalinu a gabapentinu. Clintonová. 2010;49(10):661-9.
- Neurontin . New York, NY: Park-Davis, divize Pfizer; prosinec 2013.
- Lyrica . New York, NY: Park-Davis, divize Pfizer; prosinec 2013.
- Horizont . Santa Clara, CA: Xenoport Inc; červenec 2015.,
- Gratise . Newark, CA; Květen 2014.
- Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Toelle T, Rice AS. Gabapentin pro chronickou neuropatickou bolest a fibromyalgii u dospělých. Cochrane databáze Syst Rev. 2014; 4: CD007938.
- BOCKBRADER HN, Wesche D, Miller R, Chapel s, Janiczek N, Burger P. srovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky pregabalinu a gabapentinu. Clintonová. 2010;49(10):661-9.
- Toth C. substituce léčby gabapentinem pregabalinovou terapií při neuropatické bolesti způsobené periferní neuropatií. Bolest Med. 2010;11(3):456-65.,
- Ifuku M, Iseki M, Hidaka i, Morita Y, Komatus s, Inada e. nahrazení gabapentinu pregabalinem v postherpetické neuralgii. Bolest Med. 2011;12(7):1112-6.