Respirační onemocnění bylo známo, že po většinu zaznamenané historii medicíny, a dnes úmrtnosti a nemocnosti spojené s respirační onemocnění představují závažný celosvětový zdravotní zátěž., Statistiky ukazují, více než sto milionů lidí, kteří žijí s chronickou respirační podmínky, po celém světě , zatímco akutní respirační infekce patří mezi nejčastější důvody, proč lékař návštěv v ordinaci .
patologická hypersekrece hlenu je běžným rysem mnoha akutních a chronických respiračních stavů. Expektorancia se používají empiricky léčit kašel s příčinou patologického hlenu, tím, že se zaměřuje na různé mechanismy, které podporují zvýšené hlenu hydratace a odstranění z dýchacích cest., Guaifenesin nebo Glyceryl guaiacolate ether (GGE) je perorální expektorant a běžná složka léků na předpis a volně prodejných (OTC) pro respirační stavy. I přes jeho široké využití pro symptomatickou řízení přetížení a kašel spojený s akutní infekcí horních cest dýchacích (URTIs), jako je například nachlazení, guaifenesin je přesný mechanismus účinku nebyl plně objasněn.
použití guaifenesin jako přírodní prostředek se datuje do roku 1500, kdy guajakového stromu extrakty byly používány domorodými Američany k léčbě různých onemocnění (Tabulka 1)., Lék byl poprvé přijat v roce 1952 podle US Food and Drug Administration (FDA); v roce 1989, to bylo zahrnuto v Závěrečné Monografii na Rýmu, Kašel, Alergie, Bronchodilatační, a Anti-astmatické léčivé Přípravky pro Over-the-Counter Humánní Použití‘ , 21 CFR 341. Zahrnutí do monografie zavedené guaifenesin jako Bezpečný a účinný expektorant pro symptomatickou léčbu akutní URTIs a také povoleno užívání léku při stabilní chronické bronchitidě. Dnes je guaifenesin stále jediným OTC expektorantem legálně prodávaným v USA.,
cílem tohoto článku je přezkoumání vědeckých důkazů pro použití guaifenesin v různých dýchacích cest a shrnout klíčové klinické studie. Jako produkt s jednou složkou má guaifenesin přijatelný bezpečnostní profil jak u dospělých, tak u pediatrických populací., Popíšeme nedávné pokroky v chápání guaifenesin je mechanismus účinku a krátce diskutovat o důvody pro jeho použití v kontextu jeho farmakologie, pharmacodymanics, a klinické účinnosti profil.
hlen ve funkci dýchacích cest a onemocnění
dýchací trakt je pokryt vrstvou hlenu, která udržuje zvlhčování dýchacích cest a působí jako ochranná bariéra vůči inhalačním částicím a mikroorganismům., Hlen sváže ruce čestnému vdechnuté částice a je pak transportován ven z plic zametání pohyby epiteliálních řasinek—proces se nazývá očista sliznic clearance (MCC) —před spolknutí nebo vykašlané. Pro udržení funkce a zdraví dýchacích cest je nutná dynamická rovnováha produkce, sekrece a clearance hlenu.
respirační stavy mohou dramaticky změnit složení a vlastnosti hlenu dýchacích cest. Upregulace mucinů, extracelulární mukopolysacharidy s vysokou molekulovou hmotností, které jsou kritickými složkami hlenu, zvyšují viskozitu hlenu; to může zhoršit přetížení ., Patologická nadprodukce a hypersekrece hlenu prominentně v chronické respirační onemocnění, jako je chronická bronchitida, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a astma . Ve skutečnosti byla hypersekrece hlenu popsána jako punc chronické bronchitidy „fenotypu“ . Vzhledem k tomu, nadměrné respirační hlen výrazně brání MCC a slouží jako spoušť pro kašel , normalizace patologického hlenu je ústředním cílem mnoha terapeutických intervencí u onemocnění dýchacích cest.,
Guaifenesin: mnohočetné účinky na patologický hlen
léčba mukoaktivními léky je důležitým faktorem při léčbě respiračních stavů, při nichž převládá hypersekrece hlenu. Velké množství léků působících přímo nebo nepřímo na hlen bylo dobře studováno a přezkoumáno .
existují čtyři hlavní třídy mukoaktivních léků s různými mechanismy působení (Tabulka 2). Z nich pouze mukolytické a expektorantní léky působí přímo na vlastnosti hlenu nebo jeho sekreci., Dřívější studie ukázaly, že guaifenesin má více účinků na hlen, jako je zvýšení objemu bronchiálních sekrecí a snížení viskozity hlenu. Tato modulace sekrecí dýchacích cest zvyšuje jejich clearance podporou účinnějšího vykašlávání. Guaifenesin může mít také přímé účinky na epiteliální buňky dýchacích cest, včetně potlačené produkce mucinu, snížené viskoelasticity hlenu a zlepšení MCC . Jedna studie ukázala, že guaifenesin nepůsobí přímo na viskozitu hlenu . Účinky guaifenesinu nejsou omezeny na ovlivnění konzistence hlenu (např.,, zvýšení hydratace hlenu nebo změna viskoelasticity); zdá se, že lék přímo nebo nepřímo cílí na více procesů, včetně inhibice citlivosti reflexu kašle .
Farmakologie
Farmakokinetika
Guaifenesin byl dobře charakterizuje chemicky . Studie na zvířatech ukázaly, že guaifenesin je obecně dobře absorbován a má zavedený farmakokinetický profil., U potkanů, pokud je podáván různými způsoby, včetně intravenózní (IV) bolus, orální sondou (50 mg/kg, 25 mg/mL), a žaludeční, jejunal nebo cecal čaje (50 mg/kg, 50 mg/mL), guaifenesin dosaženo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 15-33 µg/mL . Doba dosažení Cmax (Tmax) u potkanů byla rychlejší, pokud byla podávána jako perorální bolus (27 min) než u žaludečních, jejunálních nebo cekálních infuzí (120 min) ., U potkanů, biologická dostupnost guaifenesin pro všechny gastrointestinální (GI) trasy byl ~70% a terminální poločas IV. podání (~45 min) byla stejná, spojené s různými GI cesty podání (45-54 min) .
Guaifenesin je dobře absorbován z lidského GI traktu. Po jednorázové perorální dávce guaifenesinu u pediatrických subjektů bylo Cmax dosaženo přibližně za 0, 5 h a poločas eliminace plazmy byl přibližně 1 h . U dospělých jedinců bylo Cmax dosaženo v 1.,69 h po jedné perorální dávce ir guaifenesinu; terminální exponenciální poločas je přibližně 0 , 86 h a sloučenina již není detekovatelná v krvi při 8 h po dávce.
jakmile je guaifenesin absorbován, je účinně metabolizován a následně vylučován močí. Guaifenesin není známo, že by interferoval se systémem cytochromu P450 (CYP), ani není inhibitorem nebo induktorem tohoto systému. Zdá se, že Guaifenesin prochází jak oxidací, tak demethylací. Lék je rychle metabolizován v játrech oxidací na kyselinu β – (2-methoxyfenoxy) – mléčnou ., Na demetylace GGE (hydroxyguaifenesin) se provádí O-demetylázu, lokalizované v jaterních mikrosomech; přibližně 40% dávky se vylučuje jako tento metabolit v moči do 3 h. O-demetylázu se zdá být hlavním enzymem pro metabolismus HEP . Po perorálním podání (400 mg )se více než 60% dávky hydrolyzuje během 7 hodin, přičemž v moči není detekovatelný Žádný mateřský lék. Hlavními metabolity guaifenesinu (oba neaktivní) jsou beta-2-methoxyfenoxy-mléčná kyselina a hydroxy-guaifenesin .,
In vitro a studie na zvířatech zkoumající mechanismus účinku
dosud bylo pro guaifenesin popsáno několik mechanismů účinku. Bylo postulováno, že guaifenesin působí jeho vykašlávání činnost prostřednictvím neurogenní mechanismus: vagové stimulace aferentních nervů v žaludeční sliznici aktivuje gastro-plicní reflex, a zvyšuje hydrataci dýchacích cest hlenu . Na podporu této hypotézy studie na potkanech prokázala, že orální, ale ne intravenózní podání guaifenesinu zvýšilo respirační sekreci .,
viskoelastické chování bronchiálního hlenu má důležité důsledky pro mukociliární clearance. Tento hlen je lepidlo, viskoelastický gel, biofyzikální vlastnosti, které jsou do značné míry určovány pletky dlouhé polymerní gel-tvoří muciny: MUC5AC (vyjádřeno v pohárkových buněk) a MUC5B (pocházející z submukózní žlázy) . Zánětlivá onemocnění dýchacích cest a infekcí, protože hlen (včetně glykoproteiny mucin) nadprodukce a hypersekrece z metaplastických a hyperplastických pohárkových buněk, což přispívá k hlenu obstrukce dýchacích cest ., Léky, které snižují viskoelasticitu, jako jsou určité mukolytiky, mohou mít prospěch z ciliární clearance.
Nedávná studie in vitro pomocí diferencovaných lidských dýchacích cestách epiteliální buňky, které se pěstují na vzduch-kapalina rozhraní k napodobení fyziologických podmínek v respiračním traktu, odhalil přímé účinky guaifenesin na epitelu dýchacích cest . Při klinicky relevantních dávkách bylo zjištěno, že guaifenesin významně snižuje produkci mucinu (MUC5AC), viskozitu a pružnost hlenu a zvyšuje MCC ., Tyto výsledky byly replikovány v jiné studii na dýchacích cestách epiteliální buňky, pre-ošetřené s zánětlivý mediátor, IL-13, ke zvýšení sekrece před zahájením léčby s guaifenesin N-acetylcystein, ambroxol nebo . Guaifenesin byl účinnější než N-acetylcystein nebo ambroxol při zvyšování rychlosti MCC, inhibici sekrece mucinu a zlepšení reologie hlenu. Obrázek 1 ukazuje některé z těchto domnělých mechanismů působení (obr. 1a, – d)., Další in vivo farmakologické a klinické studie budou nutné k dalšímu objasnění těchto zjištění a určit, jak tyto mechanismy lze většinou účinně přijati vytvořit klinicky relevantní účinky v cílových populací.
Domnělé účinky guaifenesin na hlenu v chronické nebo akutní hypersekreční dýchacích cest., Do dýchacích cest se skládá z hlenu, gelová vrstva, krycí epitel, který zahrnuje řasinkami buněk, Clara buněk, pohárkových buněk a submukózních žláz. Mukociliární komplex lze rozdělit na dvě vrstvy-horní vrstvu hlenového gelu obsahující muc5ac a MUC5B muciny a spodní vrstvu periciliární tekutiny obsahující buněčné povrchové muciny. Mukociliární clearance (MCC)se provádí rytmickým zametacím pohybem řas. Dlouhodobé expozici na dráždivé látky, jako je cigaretový kouř nebo alergeny může vést k nadprodukci a hypersekrece hlenu., Guaifenesin byl postulován k podpoře mukociliární clearance pomocí řady mechanismů. (1) Nepřímá aktivace/stimulace gastrointestinální vagové aferentní nervy spouští reflex parasympatické žlázové sekrece ze submukózních žlázek a pohárkových buněk (zelené hvězdy), zvýšení hydratace hlenu vrstvou pro účinnější očista sliznic odbavení., Guaifenesin také ovlivňuje sekreci z poháru a Clara buněk (červené hvězdy), což (2) snížil produkci a sekreci mucinu (zelené kruhy, pohárkových buněk; modré čtverce, Clara buněk), a (3) snížení viskoelasticity hlenu, který zvyšuje schopnost ciliárního pohybu k odstranění hlenu. Společně tyto změny slouží ke zvýšení clearance MCC a hlenu. B-D Guaifenesin má přímé účinky na procesy související s MCC v epiteliálních buňkách dýchacích cest., V kultivovaných lidských diferencované tracheobronchiálního epitelu buněk, 24-h léčba guaifenesin (2 nebo 20 µg/mL) významně potlačena mucin produkci a sekreci hlenu (b), zatímco 6-h léčba guaifenesin (2-200 µg/mL) významně zvýšená očista sliznic přepravní sazby (c). Na 1 h a 6 h po guaifenesin léčby (0-200 µg/mL), významné, na dávce závislé snížení bylo pozorováno v hlenu viskozitu a elasticitu na typické ciliárního rytmu frekvence (1 rad/s) (d), měřeno G*1 (vektorový součet viskozity a elasticity na 1 rad/s). Panely B-d přizpůsobené od Seagrave et al.,, 2011,
Lidské studie zkoumající mechanismus účinku guaifenesin
Studie na pacientech s chronickou bronchitidou prokázaly, že guaifenesin zvyšuje MCC a snižuje sputum viskozita . Bennett a spolupracovníci porovnávali účinky guaifenesin a placeba na in vivo MCC měřením rychlosti, odstranění vdechnuté radioaktivní stopovací částice z plic zdravých, non-kouření dospělých. Guaifenesin zvýšil malou vůli dýchacích cest se silným trendem směrem ke statistické významnosti (p = 0,07) ., V podobné studii s designem crossover posoudit účinky guaifenesin na MCC a kašel clearance (MCC/CC) u dospělých s akutní Rti, to bylo hlásil, že účinek jedné dávky guaifenesin na MCC/CC nemůže být odlišeny od placebem v této studii populace .
studie u zdravých dobrovolníků s historií sinus onemocnění nebyly zjištěny významné rozdíly mezi guaifenesin a placebem, pokud jde o jejich účinky na in vivo nosní MCC ., Sacharin částic tranzitní čas (STT) byla podobná s guaifenesin a placebem, a to bylo navrhl, že další faktory, které by mohly mít vliv na MCC a/nebo ciliární motility.bylo prokázáno, že
Guaifenesin zvyšuje produktivitu kašle a navíc bylo zjištěno, že inhibuje citlivost reflexu kašle u subjektů s akutní URTIs . Dvě dvojitě slepé, randomizované a placebem kontrolované studie zkoumaly účinek jedné dávky guaifenesin (400 mg a 600 mg, v tomto pořadí) účastníky reakci na nebulizovaný kapsaicin kašel výzvu., Guaifenesin významně snížil citlivost reflexu kašle u pacientů s virovou URTIs, ale ne u zdravých dobrovolníků. Autoři navrhli, že tento účinek byl omezen na pacienty s URTIs kvůli jejich přechodně zvýšené citlivosti receptoru kašle.
podrobnosti o klinických studiích uvedených v této části jsou uvedeny v tabulce 3.