tidligere forskning har fundet, at proteinet TDP-43 aggregater i neuronerne hos mennesker med ALS. I stedet for at forblive i kernen i disse celler — som det ville gøre i en sund neuron — i ALS, forlader proteinet kernen og akkumuleres i cellens cytoplasma.
Denne opdagelse har ført forskere til at tro, at de neuroner “trash-bortskaffelse” system var genetisk defekt på en måde, der påvirkede TDP-43, men de vidste ikke, hvilke gener, der er ansvarlige.,
TDP-43 binder til RNA, som kommunikerer den genetiske information, der er nødvendig for at aktivere et bestemt protein.i denne undersøgelse besluttede Klim og kolleger at undersøge alle typer RNA, som TDP-43-proteinet i humane neuroner regulerer. De genmodificerede også TDP-43 og undersøgte virkningerne.
Ved hjælp af motorneuroner oprettet fra humane stamceller reducerede forskerne TDP-43-proteinet og undersøgte, hvordan genekspression ændrede sig som et resultat.,
RNA-sekventering afslørede, at Stathmin2 (STMN2), et gen, der spiller en nøglerolle i vækst og reparation af neuroner, ændrede sig markant og konsekvent sammen med TDP-43.
” Når vi havde en forbindelse mellem TDP-43 og tabet af dette andet kritiske gen, STMN2, kunne vi se, hvordan en motorneuron kan begynde at mislykkes i ALS,” forklarer Klim.Kevin Eggan, der er professor i stamcelle og regenerativ biologi ved Harvard og undersøgelsens tilsvarende forfatter, forklarer, hvordan forskerne nåede deres resultater.,
“med opdagelsen af, at vores menneskelige stamcellemodel havde forudsagt nøjagtigt, hvad der skete hos patienter, fortsatte med at teste i dette system, om fiksering af Stathmin2 kunne redde den motoriske neurondegeneration i vores skål forårsaget af forstyrrende TDP-43.”
“i en smuk række eksperimenter, som jeg tror giver stort håb for patienter, fortsatte han med at vise, at dette var nøjagtigt tilfældet: redning af udtryk for Stathmin2 reddet motorneuronvækst,” siger Prof. Eggan.,
Kim tilføjer, “vi opdagede , at når TDP-43-niveauer formindskes i kernen, bliver det umuligt for STMN2 at skabe en vital komponent til reparation eller dyrkning af motorneuronaksoner.”
forskerne analyserede også humane neuroner, som de fik postmortem fra mennesker, der havde levet med ALS. Disse fund replikerede yderligere deres stamcelleresultater.
“disse eksperimenter peger mod en klar vej til test af, om reparation af Stathmin2 hos patienter kan bremse eller stoppe deres sygdom,” siger Prof. Eggan.,
“Den opdagelse, vi har gjort, tyder på en klar tilgang til udvikling af en potentiel behandling for ALS — en, der ville gribe ind i alle, men et meget lille antal personer, uanset den genetiske årsag til deres sygdom.”
Prof. Kevin Eggan