kliniske fremskridt inden for Hæmatologi & onkologi
bind 14, udgave 11, November 2016
Modpunkter:
cirka 20% til 30% af voksne, der er diagnosticeret med akut lymfoblastisk leukæmi, er positive for Philadelphia-kromosomet, som er forbundet med en dårlig prognose. Kræver disse patienter intensiv behandling?, I denne måneds Modpunkter gør Drs Nicholas Short og Elias Jabbour sagen til intensiv behandling, mens Dr. Sabina Chiaretti gør sagen til ikke-intensiv behandling.
Nicholas J. Kort, MD, og Elias Jabbour, MD
Nicholas J. Kort, MD, er en hæmatologi/onkologi kolleger i afdelingen for Cancer Medicin på University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, er lektor ved Institut for Leukæmi på University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston, Texas.,
resultater for patienter med Philadelphia kromosom–positiv akut lymfoblastisk leukæmi (Ph+ ALL) plejede at være dystre. Responsraten på kemoterapi alene varierede fra 50% til 70%, og den samlede langsigtede overlevelse (OS) var mindre end 20%.1 i en tid med kemoterapi-kun behandling, den eneste måde at forbedre resultatet af patienter med Ph+ ALL var gennem allogen stamcelletransplantation (ASCT). Mange patienter er imidlertid ikke kandidater til denne procedure på grund af manglende donor, fremskreden alder eller komorbiditeter.,
Tyrosinkinaseinhibitorernes rolle
prognosen for patienter med Ph+ alle ændrede sig med indførelsen af tyrosinkinaseinhibitorer (TKIs) i 2000. I en undersøgelse, Thomas og kolleger fra vores institution, viste, at tilsætning af imatinib (Gleevec, Novartis) til kemoterapi med hyperfractionated cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin, og dexamethason (hyper-CVAD) mere end fordoblet 5-års overlevelse på mindre end 20% til 43%.,2,3 siden da er der offentliggjort flere undersøgelser, hvor imatinib plus intensiv kemoterapi producerede langsigtede overlevelsesrater i området fra 30% til 50%.4,5 for eksempel forbedrede tilføjelsen af imatinib til kemoterapi i en stor prospektiv serie fra Medical Research Council of the United Kingdom Adult all Workingorking Group klart resultaterne.5
en fransk undersøgelse sammenlignede en kemoterapimetode med reduceret intensitet vs hyper-CVAD som induktions-og konsolideringsbehandling for voksne med Ph+ ALL.,6 Denne undersøgelse fandt, at disse tilgange havde tilsvarende effektivitet, men færre induktionsdødsfald forekom i den mindre intensive arm. Dette understøttede brugen af ikke-intensiv kemoterapi i kombination med en TKI. Advarslen er imidlertid, at imatinib fik 2 uger på og 2 uger fri i denne undersøgelse, hvilket ikke er den bedste måde at kombinere kemoterapi med en TKI. Kontinuerlig snarere end intermitterende TKI administration har vist sig at være en mere effektiv måde at levere TKI i Ph+ ALL.,7
Vi hos MD Anderson er flyttet fra imatinib til den mere potente anden generation af TKI dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers s .uibb) i kombination med hyper-CVAD.8 Denne kombination førte til en komplet molekylær respons (CMR) hos 65% af patienterne og en 5-årig OS-hastighed på 46%. En fransk undersøgelse foretaget af Rousselot og kolleger tog en anden tilgang hos patienter, der ikke var egnede til at modtage kemoterapi.9 i alt 71 patienter fik dasatinib plus et kortikosteroid efterfulgt af konsolideringsbehandling., Den komplette remission (CR) sats var 94%, den 5-årige event-free survival (EFS) sats var 27%, og den 5-årige OS sats var 35%. Fremkomsten af t315i-mutationen var almindelig blandt patienter på tidspunktet for tilbagefald, hvilket påvirkede 63% af disse patienter.
i Italien studerede Chiaretti og kolleger dasatinib som en del af et ikke-intensivt regime hos fit-patienter med en medianalder på 42 år.10 patienter fik dasatinib og et kortikosteroid i 3 måneder, og de, der opnåede en CMR, fik fortsat dasatinib alene. Patienter, der ikke opnåede en CMR, fik mere intensiv kemoterapi og/eller ASCT., Undersøgelsen viste, at CMR-satsen med den ikke-intensive tilgang var 19% med en 3-årig OS-sats for hele kohorten på 58%. Patienter, der opnåede CMR, havde bedre resultater end dem med mindre resultater (sygdomsfri overlevelsesrate på henholdsvis 75% mod 44%). Desuden konkluderede en multivariat analyse, at CMR uafhængigt forudsagde resultat.
disse resultater tyder på, at vi bør stræbe efter behandlingsstrategier i Ph+ ALL, der forbedrer CMR-hastigheden og forhindrer BCR-ABL1 t315i-mutationen i at opstå., Nøglen til at forbedre CMR-hastigheden er med mere intensive kemoterapiregimer, der indeholder mere potente TKI ‘ er. Nøglen til at forebygge køb af denne mutation er at bruge den potente senere generation af BCR-ABL1 hæmmer ponatinib (Iclusig, Ariad).
Ponatinib er bedre end dasatinib, nilotinib (Tasigna, Novartis) og imatinib ved at hæmme BCR-ABL1-genproduktet, så vi kombinerede ponatinib med hyper-CVAD til vores næste undersøgelse.11 i begyndelsen af undersøgelsen brugte vi 45 mg ponatinib om dagen., Efter 2 vaskulære hændelser forekom blandt de første 30 patienter, ændrede vi imidlertid undersøgelsen og reducerede ponatinib-dosen til 45 mg dagligt i de første 2 uger, efterfulgt af 30 mg dagligt indtil opnåelse af CMR, og derefter efterfulgt af 15 mg dagligt på ubestemt tid. Vi har behandlet næsten 60 patienter (medianalder, 54 år) med dette regime og har produceret en CMR-hastighed på 79% og en 3-årig overlevelsesrate på 80%, resultater, der er bedre end andre tidligere rapporter i Ph+ ALL., Da vi udførte en analyse 4 måneder efter ASCT, observerede vi heller ikke en forskel til fordel for transplantation. Dette antyder, at ASCT muligvis ikke er nødvendigt hos patienter, der behandles med intensiv kemoterapi plus ponatinib. Især så vi heller ikke yderligere vaskulære hændelser, efter at vi ændrede vores regime for at reducere dosen af ponatinib.
Ved hjælp af data fra vores institution om hyper-CVAD plus dasatinib eller ponatinib har vi udført en tilbøjelighedsscore-analyse af disse to fase 2-forsøg for at sammenligne den relative effekt af hvert af disse regimer.,12 i en matchende population var det ponatinibholdige regime forbundet med en signifikant forbedring i de 3-årige overlevelsesrater sammenlignet med det dasatinibholdige regime (henholdsvis 83% mod 61%). Denne forbedring var sandsynligvis drevet af de dybere molekylære reaktioner opnået med ponatinib.
værdien af intensiv kemoterapi
Vi ved MD Anderson tager tilgangen med intensiv kemoterapi plus ponatinib, hvorimod Chiaretti og andre bruger ikke-intensiv kemoterapi plus en TKI., CR sats med begge metoder er ens, på næsten 100%, men CMR-rate er ca 80% med vores regime, sammenlignet med kun 20% med nonintensive regime. CMR er især et vigtigt terapeutisk resultat, og vores gruppe rapporterede for nylig om dens prognostiske virkning i Ph+ ALL.13 i denne analyse af patienter med Ph+ alle, der ikke gennemgik ASCT i første remission, var opnåelse af CMR med 3 måneder den eneste faktor forbundet med OS. Den 4-årige OS-sats for patienter, der opnåede CMR, var 66%, og virkningen af CMR var uafhængig af den modtagne TKI.,baseret på disse fund mener vi, at ASCT ikke er påkrævet i første remission for patienter, der opnår en CMR, og som fortsætter med ubestemt TKI-behandling. Ved hjælp af denne risiko-tilpasset tilgang, vi er i stand til at udføre langt færre af disse procedurer, og dermed spare mange patienter den tilhørende sygelighed og dødelighed af ASCT. Den stærke sammenslutning af dybere molekylære reaktioner med resultater i Ph+ ALL fremhæver vigtigheden af at vælge et regime med den bedste chance for at fremkalde en tidlig CMR., Brug af intensiv kemoterapi i kombination med en senere generation af TKI resulterer i højere CMR-satser end mindre intensive regimer, og derfor bruger vi denne tilgang til alle patienter med Ph+ alle, der er egnede til at modtage intensiv behandling.
nye tilgange
selvfølgelig håber vi en dag at eliminere behovet for intensiv kemoterapi uden at bringe effektiviteten i fare. En agent, der kan vise sig at være effektiv i denne henseende, er blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab er en bispecifik T-celle engager, der målretter CD19 på leukæmiske Blaster., Det er godkendt til brug ved recidiverende eller ildfast Ph-negativ ALL. Lægemidlet er også blevet testet i indstillingen af tilbagefaldt eller ildfast Ph + ALL. I en undersøgelse af 45 patienter var responsraten 36%, hvor 88% af respondenterne opnåede minimal restsygdommenegativitet.14 det næste trin i forskningen bør være at undersøge dette middel i kombination med ponatinib som førstelinjebehandling for Ph+ ALL.afslutningsvis mener vi, at en kombination af intensiv kemoterapi og en TKI er nødvendig for fit-patienter med Ph+ ALL., TKI bør administreres tidligt, samtidig med kemoterapi og på ubestemt tid, snarere end at starte sent eller til sidst stoppe TKI-behandling. Baseret på de tilgængelige data i dag er ponatinib et meget effektivt middel til Ph+ ALL, der er i stand til at opnå en CR-hastighed på 100% og en CMR-hastighed på 79%, når det kombineres med intensiv kemoterapi. Vi mener, at ASCT bør reserveres til patienter i første remission, som ikke har opnået en CMR på 3 måneder eller senere., Brug af intensiv kemoterapi plus en TKI tillader opnåelse af den højest mulige CMR-hastighed og minimerer derfor behovet for ASCT. I fremtiden håber vi til sidst at slippe af med behovet for intensiv kemoterapi ved at bruge en kombination af en TKI plus et nyt middel som blinatumomab eller et andet nyt monoklonalt antistof (f.inotu .umab o .ogamicin).
1. Gleissner b, g .kbuget N, Bartram CR, et al.; tyske Multicenter forsøg med voksen akut lymfoblastisk leukæmi studiegruppe., Førende prognostisk relevans af BCR-ABL-translokationen i Voksen akut B-afstamning lymfoblastisk leukæmi: en prospektiv undersøgelse af den tyske multicenter-forsøgsgruppe og bekræftet polymerasekædereaktionsanalyse. Blod. 2002;99(5):1536-1543.
3. Daver N, Thomas D, Ravandi F, et al. Endelig rapport fra en fase II-undersøgelse af imatinib mesylat med hyper-CVAD til frontliniebehandling af voksne patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfoblastisk leukæmi. Haematologica. 2015;100(5):653-661.
4. Yanada m, Takeuchi J, Sugiura i, et al; Japan voksen leukæmi studiegruppe., Høj fuldstændig remissionshastighed og lovende resultat ved kombination af imatinib og kemoterapi til nydiagnosticeret BCR-ABL-positiv akut lymfoblastisk leukæmi: en fase II-undersøgelse fra Japan voksen Leukæmiundersøgelsesgruppe. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466.
5. Fielding AK, ro .e JM, Buck G, et al. UKALL .ii / ECOG2993: tilføjelse af imatinib til et standardbehandlingsregime forbedrer langsigtede resultater i Philadelphia-positiv akut lymfoblastisk leukæmi. Blod. 2014;123(6):843-850.
6., Chalandon Y, Thomas,, Hayette s, et al.; gruppe til forskning i Voksen akut lymfoblastisk leukæmi (GRAALL). Randomiseret undersøgelse af kemoterapi med reduceret intensitet kombineret med imatinib hos voksne med pH-positiv akut lymfoblastisk leukæmi. Blod. 2015;125(24):3711-3719.
7. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Skiftevis versus samtidige tidsplaner for imatinib og kemoterapi som frontlinieterapi for Philadelphia-positiv akut lymfoblastisk leukæmi (Ph+ ALL). Blod. 2006;108(5):1469-1477.
8. Ravandi F, O ‘ Brien SM, Cortes JE, et al., Langsigtet opfølgning af en fase 2-undersøgelse af kemoterapi plus dasatinib til den første behandling af patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfoblastisk leukæmi. Kræft. 2015;121(23):4158-4164.
9. Rousselot P, Coud MM MM, Gokbuget N et al. Dasatinib og lavintensitetskemoterapi hos ældre patienter med Philadelphia-kromosompositiv ALL. Blod. 2016;128(6):774-782.
10. Chiaretti S, Vitale-A, Elia L, et al., Multicenter total terapi GIMEMA Lal 1509 protokol for de novo voksne Ph akut lymfoblastisk leukæmi (alle) patienter. Opdaterede resultater og raffineret genetisk baseret prognostisk lagdeling . Blod. 2015; 126(23) (suppl).
11. Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombination af hyper-CVAD og ponatinib som førstelinjeterapi til patienter med Philadelphia kromosompositiv akut lymfoblastisk leukæmi: et enkeltcenterforsøg i fase 2. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
12. Sasaki K, Jabbour EJ, Ravandi F, et al., Hyper-CVAD plus ponatinib versus hyper-CVAD plus dasatinib som frontline behandling af patienter med Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær leukæmi: en propensity score analyse . doi:10.1002/cncr.30231.
13. Short NJ, Jabbour E, Sasaki K, et al. Virkningen af komplet molekylær respons på overlevelse hos patienter med Philadelphia kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukæmi. Blod. 2016;128(4):504-507.
14. Martinelli G, Dombret H, Chevallier P, et al., Komplet molekylær og hæmatologisk respons hos voksne patienter med recidiverende/refraktær (R/R) Philadelphia kromosom-positiv B-precursor akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) efter behandling med blinatumomab: resultater fra en fase 2 single-arm multicenterundersøgelse (ALCANTARA) . Blod. 2015; 126(23) (suppl).
intensiv behandling er ikke nødvendig, i det mindste ved induktion
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, er adjunkt ved Institut for Cellular Bio-technologies and Hematology ved sapien .a University i Rom, Italien.,
Ph+ ALL er en klinisk enhed, der er karakteriseret ved tilstedeværelsen af t(9;22) (q34;q11) translokation, der skaber BCR-ABL1 udskrift. Denne transkription, som blev anerkendt af No .ell og kolleger tilbage i 1960 ‘ erne, er patognomonisk for både kronisk myeloid leukæmi og Ph+ ALL. Faktisk har anerkendelsen og kausaliteten af dette transkript ført til dannelsen af molekyler rettet mod ABL1-kinasen.
tidligere blev Ph+ ALL betragtet som den all-undergruppe med den værste prognose. Kemoterapi var ineffektiv i de fleste tilfælde, medmindre efterfulgt af ASCT.,1 prognosen har ændret sig drastisk siden introduktionen af TKIs, nu i deres tredje generation, hvilket fører til fuldstændig hæmatologisk remission (CHR) i stort set alle tilfælde og har forbedret både OS og sygdomsfri overlevelse (DFS). Som et resultat ligner OS og DFS i Ph+ ALL nu dem fra andre alle undertyper—og bedre hos ældre-og snart kan det endda blive overlegen i alle aldre.
i lyset af det, vi nu ved, søger vi svarene på 3 store spørgsmål: (1) har vi virkelig brug for intensiveret behandling, i det mindste ved induktion?, (2) intensiveres behandlingen den eneste måde at yderligere øge minimal resterende sygdom clearance? og (3) kræver alle patienter ASCT?
regimer baseret på ikke-intensive Induktionsbehandlinger
forekomsten af Ph+ ALL stiger med alderen, hvor mere end 50% af tilfældene opdages efter det femte årti af livet.2,3 dette har vigtige kliniske konsekvenser, fordi ældre patienter normalt har flere comorbiditeter og derfor ikke anses for egnede til at modtage intensiv behandling., Af denne grund gennemførte Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell ‘ adulto (GIMEMA-gruppen) et forsøg (GIMEMA Lal 0201-B) hos ældre patienter ved hjælp af en induktionsstrategi baseret på imatinib. Patienter fik kortikosteroider til profylakse af komplikationer i centralnervesystemet (CNS), men modtog ikke systemisk kemoterapi. Alle 29 patienter (medianalder, 69 år; interval, 61-83 år), der blev indskrevet i undersøgelsen, opnåede en CHR, og en molekylær remission blev dokumenteret hos 1 yderligere patient., Selvom denne undersøgelse ikke behandlede behandling efter remission på grund af patienternes alder, repræsenterede den det første bevis på princippet om effektiviteten af en induktionsbehandling, der ikke omfattede systemisk kemoterapi.4
GIMEMA LAL 0904 retssagen var en naturlig forlængelse af 0201-B retssag, der er indskrevet yngre patienter (n=49; median alder, 45.9 år; interval, 16.9-59.7 år). Den samme induktionsstrategi blev anvendt efterfulgt af en konsolideringscyklus med højdosis cytarabin plus Mito .antron (Skinke) og, når det er muligt, af allogen eller autolog SCT., Lignende resultater blev opnået med en CHR-hastighed på 96% efter induktion med imatinib alene og 100% efter skinke. Det 5-årige OS var 48, 8% og den 5-årige DFS var 45, 8%; disse repræsenterer de bedste langsigtede overlevelsesrater, der hidtil er rapporteret5 bortset fra dem, der blev rapporteret efter 2 år med tredje generation af TKI ponatinib.6
GIMEMA LAL 1205 tog en lignende tilgang, selv om det anvendes anden generations TKI dasatinib, en mere potent TKI, der har den begrænsning, at være ineffektive mod gatekeeper T315I mutation.7 alle patienterne i dette forsøg (n=55; median alder, 53.,6 år, ingen øvre aldersgrænse) opnåede en CHR ved induktion. Derudover faldt BCR-ABL1-niveauet under 10-3 i 22, 7% af tilfældene.
endelig brugte GIMEMA Lal 1509 også dasatinib efterfulgt af kemoterapi (manuskript under forberedelse). I dette forsøg, 58, 60 (97%) patienter opnåede et CHR-i slutningen af induktion, DFS var 58.3% og OS var 49% på 30 måneder, og CMR-stoffer (dvs BCR/ABL1/ABL1=0) er fremstillet i 19% af tilfældene.andre grupper har givet lignende resultater., Den Programa Español de Tratamiento da Hematología (PETHEMA) Ph-08 retssag,8, som var baseret på en mindre intensiv kemoterapi og en øget dosering af imatinib, førte til, at CHR priser på 100% blandt de 29 patienter, der er indskrevet (mean alder, 42 år), et CMR-i 39% af tilfældene, og forbedret 2-år EFS sammenlignet med historiske kontroller (67% vs 37%, henholdsvis).
Den Europæiske arbejdsgruppe om voksen all (e .all)-undersøgelse anvendte for nylig mindre intensiv kemoterapi plus imatinib hos ældre patienter (n=71; median alder 69 år).,9 CHR-satsen i denne undersøgelse var 96%, i alt 20% af patienterne opnåede en CMR ved induktion, og den 5-årige OS-sats var 36%.
endelig blev en formel sammenligning for nylig beskrevet af gruppen for forskning i Voksen akut lymfoblastisk leukæmi (GRAALL).10 forfatterne sammenlignede resultaterne opnået hos 268 patienter behandlet enten med reduceret intensitet kemoterapi plus imatinib eller med standard imatinib/hyper-CVAD-regime og viste, at CHR-satser var signifikant bedre hos patienter, der fik deintensificeret behandling (98% mod 91%)., Molekylære responser var sammenlignelige i begge arme, og en tendens mod svag overlegenhed, der ikke var statistisk signifikant, blev observeret i 5-årigt OS (48.3% mod 43.0%) og EFS (42.2% mod 32.1%).,
der er Truffet sammen, er disse resultater føre til 3 vigtige konklusioner: (1) stort set alle patienter kan opnå et CHR-ved induktion; (2) i nogle tilfælde, afhængigt af styrken af TKI, der bruges, en stor molekylær remission og/eller CMR kan opnås, peger på den rolle, nonintensive tilgange i at fremkalde og fastholde molekylære reaktioner; og (3) i alle de forsøg, der er beskrevet ovenfor, var der ingen eller meget få dødsfald i induktion blev registreret sammenlignet med historiske kontroller. (Der var ingen dødsfald i GIMEMA-forsøgene eller PETHEMA Ph-08-forsøget, og kun 1 død forekom i GRAALL-undersøgelsen.,) Dette viser, at en nonintensiv strategi har fordelen ved at undgå toksicitet, som alle undersøgelser har rapporteret med mere intensiv behandling.
igangværende og fremtidige forsøg
Ponatinib, den eksperimentelle tredje generation af pan-TKI, der er aktiv mod gatekeeper T315I-mutationen, giver i øjeblikket imponerende resultater. Forskere ved MD Anderson Cancer Center offentliggjorde for nylig resultaterne af et forsøg baseret på kombinationen af ponatinib og hyper-CVAD-regimen.,6 af de 37 inkluderede patienter (en af dem var allerede i CR på tilmeldingstidspunktet), alle opnåede en CR—med 26%, der opnåede en CMR ved induktion. De 2-årige EFS og OS på henholdsvis 81% og 80,4% er yderst opmuntrende. Ikke desto mindre blev der registreret 6 dødsfald relateret til toksicitet blandt patienter, der havde en CR.
i overensstemmelse med GIMEMA-strategien afslutter vi i øjeblikket et forsøg med ældre patienter eller dem, der er uegnede til at gennemgå intensiv behandling (GIMEMA Lal 1811)., Denne behandling er baseret på induktion med ponatinib (45 mg) og kortikosteroider til CNS-profylakse, efterfulgt af ponatinib indtil progression eller indtil en alvorlig bivirkning er registreret. Selvom foreløbige data forekommer ekstremt lovende, tilmelder undersøgelsen stadig patienter på pressetid.
en patient behandles her på sapien .a University, en 85-årig kvinde, der blev diagnosticeret med Ph+ ALL i Februar 2016 og opnåede en CMR på dag 22 af behandlingen., Vi afbrød midlertidigt ponatinib-behandlingen på grund af en episode af hypertension og genstartede midlet 2 uger senere i en reduceret dosis på 30 mg. Efter 6 måneder fra diagnosen er hendes kliniske status fremragende, og hun har en vedvarende CMR. Denne konstatering forstærker forestillingen om, at ikke-forstærket behandling er mindst lige så effektiv som intensiveret terapi uden at producere dosisbegrænsende toksiciteter.,konklusion
konklusion
konklusionen er, at selv om konsolideringsbehandlingens rolle med ASCT stadig repræsenterer den bedste helbredende mulighed, i det mindste for tiden, viser de data, der hermed rapporteres, tydeligt, at en kemoterapifri induktion eller et ikke-forstærket regime giver de bedste samlede resultater. Endelig vil indførelsen af nye immunoterapeutiske midler, såsom blinatumomab, sandsynligvis forbedre resultatet af disse patienter yderligere og muligvis tillade undgåelse af ASCT i en del af tilfældene.
1. Pullarkat V, slovakisk ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR., Virkning af cytogenetik på resultatet af voksen akut lymfoblastisk leukæmi: resultater af South .est Oncology Group 9400 undersøgelse. Blod. 2008;111(5):2563-2572.
3. Chiaretti S, Vitale-A, Cazzaniga G, et al. Klinisk-biologiske træk ved 5202 patienter med akut lymfoblastisk leukæmi indskrevet i de italienske AIEOP og GIMEMA protokoller og stratificeret i aldersgrupper. Haematologica. 2013;98(11):1702-1710.
4. Vignetti M, fa pi P, Cimino G et al., Imatinib plus steroider inducerer komplette remissioner og langvarig overlevelse hos ældre Philadelphia-kromosompositive patienter med akut lymfoblastisk leukæmi uden yderligere kemoterapi: resultater af Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell ‘ adulto (GIMEMA) lal0201-B-protokol. Blod. 2007;109(9):3676-3678.
5. Chiaretti s, Vitale a, Vignetti M et al. En sekventiel tilgang med imatinib, kemoterapi og transplantation til voksen Ph+ akut lymfoblastisk leukæmi. Endelige resultater af gimema Lal 0904-undersøgelsen . Haematologica. pii: hæmatol.2016.144535.
6., Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombination af hyper-CVAD og ponatinib som førstelinjeterapi til patienter med Philadelphia kromosompositiv akut lymfoblastisk leukæmi: et enkeltcenterforsøg i fase 2. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
7. Fo R R, Vitale A, Vignetti m m. fl.; Arbejdsgruppen vedrørende akut leukæmi i GIMEMA. Dasatinib som førstelinjebehandling til voksne patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfoblastisk leukæmi. Blod. 2011;118(25):6521-6528.
8., Ribera JM, Oriol a, Gon .lele.m, Et al.; spansk hæmatologisk behandlingsprogram; spanske hæmopoietiske Transplantationsgruppegrupper. Samtidig intensiv kemoterapi og imatinib før og efter stamcelletransplantation i nyligt diagnosticeret Philadelphia kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukæmi. Resultater af cstibes02-forsøget. Hæmatologisk. 2010;95(1):87-95.
9. Rousselot P, Coud MM MM, Gokbuget N et al. Dasatinib og lavintensitetskemoterapi hos ældre patienter med Philadelphia-kromosompositiv all. Blod., 2016;128(6):774-782.
10. Chalandon Y, Thomas,, Hayette s, et al.; gruppe til forskning i Voksen akut lymfoblastisk leukæmi (GRAALL). Randomiseret undersøgelse af kemoterapi med reduceret intensitet kombineret med imatinib hos voksne med pH-positiv akut lymfoblastisk leukæmi. Blod. 2015;125(24):3711-3719.