Denne artikel er den anden af en 2-delt serie om kræftvirologi. En introduktion til de infektiøse årsager til kræft kan findes her.
humane tumorvirus tegner sig for anslået 12% til 20% af kræftformer over hele verden. Virus kan føre til kræft ved at forbinde med værtsproteiner, spredes, når det menneskelige immunsystem svækkes, og kapring prolifererende humane celler. Sammenlignet med andre vira er humane tumorvirus usædvanlige, fordi de inficerer, men ikke dræber, deres værtsceller., Dette gør det muligt for humane tumorvirus at etablere vedvarende infektioner.
Epstein-Barr Virus: Burkitt ‘ s Lymfom, hodgkins Sygdom, og Nasopharyngeal Carcinoma
Fordi menneskelige tumor virus undertiden afhænge af svækket vært immunitet, miljømæssige faktorer og vært cellulære mutationer, en type virus er i stand til at forårsage forskellige former for kræft. For eksempel er EBV forbundet med Burkitts lymfom, nasopharyngeal carcinom og nogle former for Hodgkins sygdom., EBV kan let inficere og ændre den genetiske kode for humane B-celler, og kan prædisponere immunsupprimerede patienter til maligne tumorer.
dets tidlige opdagelse (1964) og monoklonalt genom gjorde Epstein-Barr-virus (EBV) til et af de bedst studerede eksempler på en kræftfremkaldende virus. Burkitts lymfom er forårsaget af overekspression af MYC-genet, som koder for en transkriptionsfaktor, der modulerer gener relateret til cellecyklusprogression, apoptose og cellulær transformation. Infektion med EBV kan føre til en MYC-mutation, der tillader humane B-celler at sprede sig på ubestemt tid., Afhængig af stadiet af B-celleudvikling under EBV-infektion, EBV-infektion kan også føre til forskellige former for Burkitt ‘ s lymfom. Nylige indsigter tyder på, at udviklingen af Burkitts lymfom kan være polymikrobiel i naturen. For eksempel var børn med nylig infektion af det malariafremkaldende Plasmodium falciparum mere tilbøjelige til at udvikle Burkitts lymfom.
hos patienter med Hodgkins sygdom kan EBV direkte udløse tumorigenese, især gennem konstitutiv ekspression af MYC., Foreningen af EBV med Hodgkins sygdom er multifaktoriel og omfatter faktorer som bopælsland, histologisk subtype, køn, etnicitet og alder.
endelig kan EBV forårsage nasopharyngeal karcinom, hvilket kan være et resultat af virusforsinkelse i nasopharyngeal epitelceller. De genetiske mutationer forårsaget af EBV-infektion afhænger af den virale type og stamme, men rygning har været forbundet med nasopharyngeal karcinom og fører muligvis til EBV-reaktivering.
patologer har været i stand til at udnytte de seneste fremskridt inden for viral onkologi for at visualisere kræft under mikroskopet., Dobbeltmærkning af maligne celler, som i Figur 1, viser co-ekspression af Epstein-Barr-virus tidlige RNA ‘ er (brunlig sort i farve) og latent membranprotein 1 (LMP1; rød i farve). LMP1 er en veletableret surrogatmarkør for EBV og ses i Figur 1 (til højre) via immunhistokemifarvning af EBV-inficerede celler.
humane papillomavirus 16 og 18: Cervikalt karcinom, analt karcinom, Oropharyngeal karcinom, Penilcarcinom
humant papillomavirus (HPV) er den mest almindelige seksuelt overførte virus i verden og er til stede hos op til 79 millioner amerikanere. HPV-genomet er opdelt i tre regioner: den ikke-kodende opstrømsregulerende region; den “tidlige” region, der er involveret i viral replikation og onkogenese; og den “sene” region, der koder for strukturelle proteiner for det virale kapsid., Når HPV-genomet bliver integreret i humane kromosomer, forstyrrer det en åben læseramme og forårsager overekspression af to virale onkogener. Disse onkogener mindsker ekspressionen af tumorundertrykkende protein p53 (også kendt som “genomets vogter”) og dysregulerer retinoblastomproteinet (pRB), hvilket i sidste ende kan føre til kræft.
i lande med tilgængelige forebyggende sundhedsydelser har der været et kraftigt fald (ca.70% fra 1955 til 1992) i dødelighed forårsaget af livmoderhalskræft., Dette skyldes udviklingen og udbredt accept af screening af livmoderhalskræft (Pap-test). Endvidere er HPV-vaccinationen nu tilgængelig for personer op til 45 år, hvilket forhindrer cirka 70-80% af kræfttilfælde.
Kaposis sarkom-associerede Herpesvirus: Kaposis sarkom, primær Effusion lymfom, Multicentric Castlemans sygdom
Kaposis sarkom er er den mest almindelige kræft hos ubehandlede personer med HIV-positiv status. Kaposi sarkom-associeret herpesvirus er også kendt som herpesvirus-8 (HHV-8)., KSHV inficerer endotelceller og modulerer veje, der styrer celleproliferation, genekspression og metabolisme. KSHV kan selektivt aktivere og undertrykke sine lytiske replikationscyklusser under co-infektioner med andre mikrober ved at registrere ressourcer og cellulære tilstande. I figur 2 (til venstre) kan man visualisere Kaposi sarkom, forårsaget af KSHV, på lungerne hos en patient med AIDS. Infektion med flere vira vil sandsynligvis være synergistisk, en vigtig overvejelse for immunkompromitterede individer, fordi de er mere tilbøjelige til at udvikle infektioner.,
Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus: Hepatocellular Carcinoma
Hepatitis B virus (HBV) is an enveloped DNA hepadnavirus that can cause hepatocellular carcinoma (HCC). HCC is the third leading cause of cancer deaths worldwide., HBV kan integrere sig i det humane genom og replikere i leverceller, hvilket direkte øger kræftfremkaldende aktivitet gennem flere signalveje i leveren. Hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), en populær markør for den medicinske diagnose af aktiv hepatitis B, akkumuleres inden i det endoplasmatiske retikulum, der inducerer o .idativ stress for at forårsage leverskade. HBsAg øger også cellemotiliteten og reducerer apoptose.,
mindst to virale proteiner (inklusive HBV protein-protein og Hepatitis B-overfladeantigen) og adskillige humane mRNA ‘ er (såsom miR-122) er blevet knyttet til hepatocellulært karcinom. HBV protein-protein findes ved høje cytosoliske koncentrationer i HBV-inficerede hepatocytter. HBV protein-protein har en kompleks rolle i hepatocellulært carcinom. Det har vist sig at reducere apoptose induceret af flere cellemediatorer, såsom p53, Fas, TNF og TGF-beta, men det har også vist sig at øge apoptose ved at fremme produktionen af reaktive o .ygenarter (ROS), der beskadiger hepatocytter.,
Hepatitis C-virus (HCV), en RNA-virus, er den mest almindelige årsag til hepatocellulært karcinom. Ligesom Hepatitis B-viruset har HCV en multifaktoriel rolle i udviklingen af leverkræft. For eksempel kan HCV aktivere veje, der fører til leverfibrose, påvirke apoptose og cellulær overlevelse, interagere med immunceller og påvirke metaboliske processer. I modsætning til HBV kan HCV ikke integreres i det humane genom. Progressionen af HCV kan tage op til 20 Til 40 år og involverer progressiv leverfibrose gennem irreversible genetiske og epigenetiske ændringer., Den maligne transformation af leverceller i HCC involverer en række forskellige veje og kan forårsage mutationer af gener, såsom p53, PIKCA og beta-catenin. Risikoen for leverkræft synes at være afhængig af viral genotype, og HCV genotype 3, 25, 26 og 27 er mere kræftfremkaldende.
Human voksen T-celle leukæmi Virus type 1 (HTLV-1): T-celle leukæmi
HTLV-1 er en retroviral infektion, der påvirker hvide blodlegemer kendt som T-celler., Selvom HTLV-1-infektion sjældent forårsager alvorlig sygdom, kan det føre til voksen T-celle leukæmi hos 2-5% af inficerede individer eller HTLV-1-associerede muskelsygdomme hos 0, 25-2% af inficerede mennesker. På trods af sammenhængen mellem HTLV-1 og kræft forstås dets kræftfremkaldende mekanismer dårligt på grund af vanskeligheder med at udbrede denne virus i vævskultur. Imidlertid kan T-celler, der er inficeret med HTLV-1, gennemgå genetiske og epigenetiske ændringer. Derudover kan gag polyprotein være en vigtig spiller, fordi den er ansvarlig for samlingen og frigivelsen af virale partikler., I figur 3 (til højre) er HTLV-1 synlig via kryogen transmissionselektronmikroskopi. Gennem kryogen TEM kan den gitterlignende struktur af Gagproteiner studeres og sammenlignes med andre retrovira (såsom HIV).
Merkel Celle Polyomavirus: Merkel Cell Carcinoma
Den endelige virus knyttet til menneskelige kræftformer er Merkel celle polyomavirus (MCV)., En sjælden hudkræft, Merkel cellecarcinom (MCC) var den første humane kræft, der blev forbundet med en polyomavirus. Til dato er det den eneste polyomavirus med en robust samling af videnskabelige beviser, der understøtter dens klassificering som et årsagsmiddel til en human malignitet. MCC betragtes som en neuroendokrin kræft, der ofte forekommer hos soleksponerede personer med svækket immunsystem (for eksempel hos ældre). Nogle undertyper af MCV er beboere i hudens mikrobiom, men undersøgelser af MCV viral livscyklus forbliver ufattelige.
yderligere læsning
Whitehite Martyn K et al. (2014)., Vira og menneskelige kræftformer: en lang vej med opdagelse af molekylære paradigmer.
Schlom and Gulley (2018). Vacciner som en integreret bestanddel af Cancerimmunoterapi.