KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
EMLA Creme (lidocain 2,5% og prilocaine 2.5%), anvendes på intakt hud underocclusive dressing, giver huden analgesi ved udgivelsen af lidokain og prilocaine fra fløde til theepidermal og dermale lag af huden og af ophobning af lidokain og prilocaine i nærheden ofdermal smerte receptorer og nerveender. Lidocain og prilocain er amid – type lokalbedøvende midler., Bothlidocaine og prilocaine stabilisere neuronale membraner ved at hæmme de ioniske flusmidler, der kræves for initiationand overledning af impulser, og dermed foretager lokalbedøvelse handling.
begyndelsen, dybden og varigheden af dermal analgesi på intakt hud leveret af EMLA creme afhænger primærtpå ansøgningens varighed. For at tilvejebringe tilstrækkelig analgesi til kliniske procedurer, såsom intravenøs kateterplacering og venepunktur, skal EMLA-creme påføres under en okklusiv dressing i mindst 1 time., For at tilvejebringe dermal analgesi til kliniske procedurer, såsom høst af split hudtransplantat, skal EMLA Cremebør påføres under okklusiv dressing i mindst 2 timer. Tilfredsstillende dermal analgesi opnås 1 timeefter påføring, når maksimalt 2 til 3 timer og vedvarer i 1 til 2 timer efter fjernelse. Absorption fraden genitale slimhinde er hurtigere og begyndelsestiden er kortere (5 til 10 minutter) end efter påføring på intakt hud.,Efter en 5 til 10 minutters påføring af EMLA-creme på kvindelig genital slimhinde var den gennemsnitlige varighed af effectiveanalgesia til en argon-laserstimulus (som frembragte en skarp, stikkende smerte) 15 til 20 minutter (individualvariationer i området fra 5 til 45 minutter).
Dermal påføring af EMLA-creme kan forårsage en kortvarig, lokal blanchering efterfulgt af en kortvarig, lokalrødme eller erytem.
Farmakokinetik
EMLA Creme er en eutektisk blanding af lidocain 2,5% og prilocaine 2.5%, der er formuleret som anoil i vand-emulsion., I denne eutektiske blanding er begge anæstetika flydende ved stuetemperatur (se beskrivelse), og penetrationen og den efterfølgende systemiske absorption af både prilocain og lidocain forstærkes over det, der ville ses, hvis hver komponent i krystallinsk form blev påført separat som en 2,5% topisk creme.
Absorption
mængden af lidokain og prilocain systemisk absorberet fra EMLA creme er direkterelateret til både ansøgningens varighed og til det område, over hvilket det påføres. I to pharmacokinetic undersøgelser, 60 g EMLA creme (1,5 g lidocain og 1.,5 g prilocain) blev påført 400 cm2 intakt hud på det laterale lår og derefter dækket af en okklusiv bandage. Forsøgspersonerne blev derefter randomiseret således, at halvdelen af forsøgspersonerne havde den okklusive dressing og resterende creme fjernet efter 3 timer, mens resten forlod tedressing på plads i 24 timer. Resultaterne fra disse undersøgelser er opsummeret nedenfor.,
tabel 1: Absorption af lidokain og prilocain fra EMLA-creme: normale frivillige (N=16)
når 60 g EMLA-creme blev påført over 400 cm2 i 24 timer, er de maksimale blodniveauer af lidokaincirka 1/20 det systemiske toksiske niveau. Ligeledes er det maksimale prilocainniveau omkring 1/36 det to .iclevel. I en farmakokinetisk undersøgelse blev EMLA-creme påført penishud hos 20 voksne mandlige patienter i doseringervarierer fra 0, 5 g til 3, 3 g i 15 minutter. Plasmakoncentrationerne af lidocain og prilocain efter anvendelse af EMLACream i denne undersøgelse var konsekvent lave(2 .,5-16 ng / mL for lidocain og 2, 5-7 ng/mL forprilocain). Anvendelsen af EMLA-creme på brudt eller betændt hud eller på 2.000 cm2 eller mere hud, hvor flere af begge anæstetika absorberes, kan resultere i højere plasmaniveauer, der hos modtagelige individer kan give en systemisk farmakologisk respons.
absorptionen af EMLA-creme påført kønsslimhinder blev undersøgt i to åbne kliniktrier. Niogtyve patienter modtog 10 g EMLA-creme påført i 10 til 60 minutter i vaginale fornices.,Plasmakoncentrationerne af lidocain og prilocain efter anvendelse af EMLA-creme i disse undersøgelser varierede fra 148 til 641 ng/mL for lidocain og 40 til 346 ng / mL for prilocain og tiden til at nå maksimal koncentration (TMA.) varierede fra 21 til 125 minutter for lidocain og fra 21 til 95 minutter for prilocain.Disse niveauer ligger langt under de koncentrationer, der forventes at give anledning til systemisk toksicitet (ca.5000ng/mL for lidocain og prilocain).,
Distribution
det større fordelingsvolumen for prilocain giver de lavere plasmakoncentrationer af prilocain, der observeres, når lige store mængder prilocain og lidocain administreres. 70% bundet til plasmaproteiner, primært alfa-1-syre glycoprotein.At meget højere plasmakoncentrationer (1 til 4 µg/mL fri base) afhænger Plasmaproteinbindingen af lidokain. Prilocain er 55% bundet til plasmaproteiner., Både lidokain og prilocain krydser placental og blodhjernebarriere, formodentlig ved passiv diffusion.
metabolisme
det vides ikke, om lidokain eller prilocain metaboliseres i huden. Lidokain er metabolizedrapidly af leveren til en række metabolitter, herunder monoethylglycinexylidide (MEGX) andglycinexylidide (GX), som begge har farmakologiske aktivitet svarende til, men mindre potent end at oflidocaine. Metabolitten 2,6-2,ylidin har ukendt farmakologisk aktivitet., Efter intravenøs administration varierer Meg and-og g. – koncentrationerne i serum fra henholdsvis 11 til 36% og fra 5 til 11% af lidocainekoncentrationerne. Prilocain metaboliseres i både lever og nyrer af amidaser til forskellige metabolitter, herunder ortho-toluidin og N-n-propylalanin. Det metaboliseres ikke af plasma esteraser. Det har vist sig, at metabolitten afortho-toluidin er kræftfremkaldende i flere dyremodeller (se underafsnittet om carcinogenese under forsigtighedsregler)., Derudover kan ortho-toluidin producere methemoglobinæmi eftersystemiske doser af prilocain tilnærmelsesvis 8 mg / kg (se bivirkninger). Meget unge patienter, patienter med glucose-6-phosphat dehydrogenase mangler og patienter, der tager o .iderende lægemidler somantimalariale og sulfonamider er mere modtagelige for methemoglobinæmi (se Methemoglobinemia underafsnit af forholdsregler).
Elimination
den terminale eliminationshalveringstid for lidocain fra plasma efter IV-administration er ca.65 til 150 minutter (middel 110, 24 24 SD, n=13)., Mere end 98% af en absorberet dosis lidocainekan genvindes i urinen som metabolitter eller moderlægemiddel. Den systemiske clearance er 10 til 20 mL / min/kg (middel 13, mean 3 SD, n=13). 10-150 minutter (middel 70, 48 48 SD, n=13). Den systemiske clearance er 18 Til 64 mL / min/kg (middel 38, 15 15 SD, n=13). Under intravenøse undersøgelser var eliminationshalveringstiden for lidokain statistisk signifikant længere hos ældre patienter (2, 5 timer)end hos yngre patienter (1, 5 timer)., Der findes ingen undersøgelser af den intravenøse farmakokinetik hos ældre patienter med prilocain.
Pædiatri
Nogle farmakokinetiske (PK) data er tilgængelige hos spædbørn (1 måned til <2 år) og børn (2to <12 år). En PK-undersøgelse blev udført hos 9 fuldtids nyfødte (middelalder: 7 dage og gennemsnitlig svangerskabalder: 38,8 uger)., Undersøgelsesresultaterne viser, at nyfødte havde sammenlignelige plasma lidocain og prilocaineconcentrationer og blod methemoglobin koncentrationer som dem, der findes i tidligere pædiatriske PK undersøgelser ogkliniske forsøg. Der var en tendens til en stigning i methæmoglobindannelse. På grund af assaybegrænsninger og meget lille mængde blod, der kunne opsamles fra nyfødte, blev der dog fundet store variationer i de abovereporterede koncentrationer.
særlige populationer
der blev ikke udført specifikke PK-undersøgelser. Halveringstiden kan øges ved hjerte-ellerhepatisk dysfunktion., Prilocain halveringstid kan også øges ved lever-eller nyresvigt, da begge disse organer er involveret i prilocain metabolisme.
kliniske studier
Emla-creme-anvendelse hos voksne før IV-kanylering eller venepunktur blev undersøgt hos 200 patienter i firekliniske studier i Europa. Ansøgning i mindst 1 time gav signifikant mere dermal analgesi endplacebo creme eller ethylchlorid. EMLA-creme var sammenlignelig med subkutan lidokain, men var mindre effektiv end intradermal lidokain., De fleste patienter fandt EMLA creme behandling at foretrække frem lidocaineinfiltration eller ethylchlorid spray.
EMLA Cream blev sammenlignet med 0, 5% lidocaininfiltration før hudtransplantathøst i en åben etiketundersøgelse hos 80 voksne patienter i England. Anvendelse af EMLA-creme i 2 til 5 timer gav dermal analgesikan sammenlignes med lidokaininfiltration.
EMLA Cream application hos børn blev undersøgt i syv ikke-amerikanske undersøgelser (320 patienter) og en amerikansk undersøgelse(100 patienter)., I kontrollerede undersøgelser gav anvendelse af EMLA-creme i mindst 1 time med eller uden presurgicalmedicination før nålindsættelse signifikant mere smertereduktion end placebo. Hos børn undersyvårsalderen var EMLA creme mindre effektiv end hos ældre børn eller voksne.
EMLA-creme blev sammenlignet med placebo i laserbehandlingen af ansigtsportvinpletter hos 72 børnelægepatienter (i alderen 5 til 16 år). EMLA creme var effektiv til at give smertelindring under laserbehandling.,
EMLA creme alene blev sammenlignet med EMLA creme efterfulgt af lidocain infiltration og lidocaineinfiltration alene før kryoterapi til fjernelse af mandlige kønsvorter. Dataene fra 121 patienterdemonstrerede, at EMLA creme ikke var effektiv som et eneste bedøvelsesmiddel til styring af smerten frakirurgisk procedure., Administration af EMLA Creme forud for lidocain infiltration ydet betydelig reliefof ubehag i forbindelse med lokalbedøvelse, infiltration, og dermed var effektiv i at den samlede reduktion af painfrom procedure kun når det anvendes i forbindelse med lokalbedøvelse infiltration af lidocain.
EMLA creme blev undersøgt hos 105 fulde nyfødte (svangerskabsalder: 37 uger) til blodtrækning ogomskæringsprocedurer., Når man overvejer brugen af EMLA creme hos nyfødte, er de primære bekymringersystemisk absorption af de aktive ingredienser og den efterfølgende dannelse af methemoglobin. I kliniske undersøgelser udført hos nyfødte blev plasmaniveauerne af lidokain, prilocain og methemoglobin ikke rapporteret i et interval, der forventes at forårsage kliniske symptomer.
lokale dermale virkninger forbundet med Emla-creme-påføring i disse undersøgelser på intakt hud inkluderede bleghed,rødme og ødemer og var forbigående (se bivirkninger).,
anvendelsen af EMLA-creme på genital slimhinder til mindre overfladiske kirurgiske procedurer (f.eks. fjernelse af condylomata acuminata) blev undersøgt hos 80 patienter i et placebokontrolleret klinisk forsøg (60 patienter modtaget EMLA-creme og 20 patienter fik placebo). EMLA creme (5 til 10 g) påført mellem 1 og 75minutter før operationen, med en median tid på 15 minutter, gav effektiv lokalbedøvelse til mindreårigeoverfladiske kirurgiske procedurer. Den største grad af analgesi, målt ved VAS-score, blev opnået efter5 til 15 minutters anvendelse., Anvendelsen af EMLA creme til genital slimhinder som forbehandling til lokalbedøvende infiltration blev undersøgt i en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse med 44 kvindelige patienter (21patienter fik EMLA creme og 23 patienter fik placebo) planlagt til infiltration inden en kirurgisk procedure af den eksterne vulva eller genital slimhinde. EMLA creme påført genital slimhinder for5 til 10 minutter resulterede i tilstrækkelig topisk anæstesi til lokalbedøvelsesinjektion.,
individualisering af dosis
dosis af EMLA creme, der giver effektiv analgesi, afhænger afvarighed af ansøgningen over det behandlede område.
alle farmakokinetiske og kliniske studier anvendte et tykt lag EMLA creme (1 til 2 g / 10 cm2). Denvarigheden af påføring før venepunktur var 1 time. Varigheden af påføring inden indtagelse af splittykkelse hudtransplantater var 2 timer. En tyndere applikation er ikke undersøgt og kan resultere i mindre kompletanalgesi eller en kortere varighed af tilstrækkelig analgesi.,
den systemiske absorption af lidokain og prilocain er en bivirkning af den ønskede lokale virkning. Mængden af det stof, der absorberes, afhænger af overfladearealet og påføringens varighed. De systemiske blodniveauer afhænger af den absorberede mængde og patientens størrelse (vægt) og hastigheden af systemisk eliminering af lægemidler. Lang varighed afansøgning, stort behandlingsområde, små patienter eller nedsat eliminering kan resultere i høje blodniveauer. Densystemiske blodniveauer er typisk en lille fraktion (1/20 til 1/36) af blodniveauerne, der producerer toksicitet.,Tabel 2 nedenfor giver maksimalt anbefalede doser, anvendelsesområder og anvendelsestider for spædbørn og børn.,/td>
* disse er brede retningslinjer for at undgå systemisk toksicitet ved påføring af EMLA creme til patienter med normal intakt hud og med normal nyre-og leverfunktion.
** For en mere individualiseret beregning af, hvor meget lidocain og prilocaine kan blive absorberet, læger kan bruge følgende estimater af lidokain og prilocaine absorption til børn og voksne:
Den anslåede gennemsnitlige (±SD) absorption af lidokain er 0.045 (±0.016) mg/cm2/time.
Det forventede gennemsnit (±SD) absorption af prilocaine er 0.077 (±0.036) mg/cm2/time.,
En I. V. antiarytmisk dosis af lidokain er 1 mg/kg 70 mg/70 kg) og giver en blod på omkring 1 µg/mL.Toksicitet forventes ved blodniveauer over 5 µg / mL. Mindre behandlingsområder anbefales til enøget patient, et lille barn eller en patient med nedsat eliminering. At reducere ansøgningens varighed ersandsynligt at mindske den analgetiske virkning.