i begyndelsen af 2017, patienter med inoperabel hepatocellulært karcinom (HCC), eller leverkræft, var sulten efter nye behandlinger: Det havde været et årti siden målrettet medicin Nexavar (sorafenib) blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA). Ved udgangen af året, onkologer’ værktøjskassen indeholdt to mere medicin, der kan anvendes efter Nexavar i tilfælde af sygdom progression — målrettet behandling Stivarga (regorafenib) og immunterapi Opdivo (nivolumab).,nu bevæger yderligere målrettede lægemidler og immunterapier sig gennem rørledningen sammen med en virus designet til at inficere og dræbe levercancerceller, men sparer omgivende sunde celler.
SENESTE GODKENDELSER
“Dette har været et utroligt år og positiv tid om vores behandlinger for (patienter med leverkræft,” siger Ghassan K. Abou-Alfa, M. D., en medicinsk onkolog på Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York., “Vi har forsøgt i de sidste 10 år for at se, hvordan vi kan forbedre resultatet af sorafenib, ved at prøve forskellige ting — gå ind kombination behandlingsformer, eller endda se på second-line terapi. Der er gjort mange store bestræbelser, og desværre har de alle været negative. Men i år har været ganske imponerende.”
ne ,avar var “den første systemiske terapi med en overlevelsesfordel for HCC”, ifølge Amit G. Singal, M. D.,, lektor i intern medicin og medicinsk direktør for Parken levertumor Program på University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas. Lægemidlet er kendt som en tyrosinkinaseinhibitor (TKI), fordi det virker ved at målrette og deaktivere specifikke kræftdrevne proteiner eller kinaser.
i April 2017 godkendte FDA en anden TKI, Stivarga (regorafenib), fordi det blev vist at forbedre overlevelsen sammenlignet med placebo efter tidligere eksponering for Ne .avar, siger Abou-Alfa. I et fase 3-forsøg var den samlede medianoverlevelse 10.,6 måneder med Stivarga plus bedste understøttende behandling sammenlignet med 7,8 måneder for placebo plus bedste understøttende behandling. Stivarga, som deaktiverer proteiner, der hjælper med at vokse blodkarrene, der fodrer tumorer, er beregnet til at blive brugt efter ne .avar, hvis sygdomsprogression opstår.
i forsøget, der førte til godkendelsen, var de mest almindelige alvorlige eller alvorlige bivirkninger forbundet med Stivarga hypertension, hånd-fod hudreaktion, træthed og diarr.., Andre almindelige bivirkninger omfattede smerter, nedsat appetit, infektion, dysfoni (et stemmestyringsproblem), forhøjet bilirubin (som kan indikere et leverproblem), feber, mucositis (sårdannelse i slimhinden i fordøjelseskanalen), vægttab, udslæt og kvalme.
en anden klasse af lægemiddel blev godkendt i September 2017. Opdivo er en immunterapi kendt som en checkpoint inhibitor, fordi den er rettet mod et protein, der normalt ville holde immunsystemet i skak; dette frigør immunsystemet til at kæmpe hårdere mod kræft.,
i et fase 2-Forsøg reagerede 15 procent til 20 procent af patienterne med leverkræft på Opdivo, hvilket førte til dets FDA-godkendelse i indstillingen anden linje, hvilket betyder, at det skal bruges efter indledende behandling med en medicin som ne .avar, hvis det er nødvendigt. Anden linje betegnelse kunne ændre sig, men når resultaterne af et stort fase 3 forsøg, Skakmat-459, komme i, Abou-Alfa siger; retssagen overvejer, om Opdivo kan være mere effektiv end Nexavar i firstline indstilling.,
klar til godkendelse
i fase 2-forsøget var de mest almindelige bivirkninger generelt med Opdivo kløe, træthed, udslæt og diarr.. De mest almindelige alvorlige eller alvorlige bivirkninger var indikatorer for potentiel lever-eller bugspytkirtelskade.
en anden TKI synes sandsynligvis at være godkendt til den første behandling af leverkræft, ifølge Abou-Alfa. Lenvima (lenvatinib) blev sammenlignet med Ne .avar i et klinisk forsøg, og der blev ikke fundet nogen meningsfuld forskel i overlevelsesresultater, siger han.,
I juni 2017, resultaterne af et fase 3 forsøg viste, at medianen samlede overlevelse med Lenvima var 13,6 måneder sammenlignet med 12.3 måneder for Nexavar, er tal, der er statistisk set anses for at være på niveau med hinanden. Lenvima var mere effektiv til at forlænge progression-fri overlevelse, men med en median 7.4 måneder versus 3.7 måneder med Nexavar.
alvorlige bivirkninger var mere almindelige med Lenvima end med Ne .avar (henholdsvis 57 procent mod 49 procent)., De mest almindelige alvorlige eller alvorlige bivirkninger med begge lægemidler var hypertension, nedsat vægt, nedsat antal blodplader, forhøjet aspartataminotransferase, der indikerer potentiel leverskade, nedsat appetit, diarr.og hånd-fod hudreaktion.
kinaseinhibitoren Cabomety. (Cabo .antinib), en hæmmer af proteinet c-MET, ser lovende ud til secondline-behandling. Tidligere viste det eksperimentelle lægemiddel tivantinib, som også hæmmer c-MET, sig ikke effektivt sammenlignet med placebo hos C-MET-positive patienter med leverkræft., Men når Cabometyx blev undersøgt versus placebo i en bredere gruppe af tidligere behandlede patienter, — dem, hvis leverkræft udtrykt muteret c-OPFYLDT, og dem, hvis sygdom var negativ for protein — retssagen anlagt lovende resultater, Abou-Alfa siger.
disse data blev rapporteret under Januar årlige gastrointestinale Cancers Symposium hostet af American Society of Clinical Oncology. Forskere citeret en median på den samlede overlevelse på 10,2 måneder med Cabometyx versus 8 måneder for placebo, og en median progressionfree overlevelse 5.2 måneder med Cabometyx versus 1.9 måneder med placebo., Den samlede responsrate blandt deltagerne var 4 procent med Cabomety.og 0, 4 procent med placebo.
FØRSTE LINJE VERSUS ANDEN LINJE
Den mest almindelige alvorlige bivirkninger, der forekom mere hyppigt i Cabometyx gruppe bestod af hånd-fod-hud reaktion, hypertension, tegn på leverskade, træthed og diarre.
Hvis alle eller mange af disse lægemidler bliver godkendt, vil forskere og læger blive efterladt med at kæmpe med spørgsmålet om, hvilke der skal bruges som indledende behandlinger, og hvilke i anden linje., Abou-Alfa beskriver dette sekventeringsproblem som en af hans største udfordringer. Svarene afhænger af data fra igangværende kliniske forsøg på Cabomety., Opdivo og andre lægemidler, siger han.,
OM HORISONT
Hvis fase 3 Skakmat-459 forsøg viser, at Opdivo er mere effektiv end Nexavar som første-linje-behandling, og andre undersøgelser har også fordel indledende immunterapi, vil patienterne forventer, at læger at bruge checkpoint-hæmmere som en indledende behandling, skubbe TKIs i den anden linje indstilling, Abou-Alfa, siger og tilføjer, at der endnu ikke er nok data til at gætte, hvilken TKIs vil blive brugt, før andre..
andre potentielle behandlinger er længere ude i horisonten.,
Som en firstline behandling, forskere tester en kombination af checkpoint-hæmmere Imfinzi (durvalumab) og tremelimumab i HIMALAYA undersøgelse.
i indstillingen på anden linje testes Keytruda (pembroli .umab), en anden kontrolpunktsinhibitor. Resultater frigivet på symposiet om Gastrointestinal cancer viste, at medicinen udløste et svar hos 16, 1 procent af patienter med avanceret leverkræft, der tidligere blev behandlet med Ne .avar, som deltog i et forsøg.
seks måneder ud af de første respondenter, 43.,1 procent fortsatte med at drage fordel af lægemidlet, og 77, 9 procent havde ikke oplevet sygdomsprogression.
bivirkninger forekom hos 73, 1 procent af patienterne med træthed og tegn på leverskade set hos mere end 10 procent og alvorlige bivirkninger, inklusive en død, set hos 25 procent.
det er endnu ikke sikkert, om brug af immunterapier og TKIs sammen vil forbedre resultaterne, men ideen er på bordet, siger Abou-Alfa. Han er også ret håbefuld over tilgange til behandling, der er lokal, snarere end systemisk., “Jeg er meget glad for at se, og meget stolt over, at jeg er involveret i forsøg med Pexa-Vec, som bliver set på som en intratumoral injektion på toppen af sorafenib,” Abou-Alfa siger oncolytic virus, der er designet til specifikt at målrette og dræbe leveren kræft celler. “Vi ser snart den fase 3-prøve. Det er i gang, og vi vil se, hvor det kommer til at tage os.
“det er en imponerende indsats,” fortsætter han, ” men den anden ting, der vil have et stort potentiale, selvom vi ikke har set nogen data endnu, vil være bil (kimær antigenreceptor)-T-celleterapi.,”Dette indebærer at fjerne immunceller fra patienter, konstruere dem til at genkende og dræbe kræftceller forbundet med specifikke proteiner og reinfusere de kraftige T-celler. I øjeblikket menes det, AT T-celleterapier rettet mod leverkræft kan være mest effektive, hvis de målretter mod alfa-fetoprotein, men der er stadig spørgsmål, siger Abou-Alfa.,
Et år fra nu, med flere data i, Abou-Alfa forventer, at det videnskabelige samfund vil have flere svar om, hvorvidt Opdivo bedst Nexavar i firstline behandling, samt om Imfinzi og tremelimumab, der anvendes sammen, vil bringe meningsfuld fordel. “Endnu vigtigere,” siger han, ” vi vil se nogle bestræbelser med hensyn til svar om sekventering, og jeg vil gerne se mere aktivitet fra de nye komponenter, jeg nævnte, såsom PE .a-Vec-virus eller CAR T-celleterapi.”