3.3 Genetiske polymorfier i gener, der koder for miljøfremmede enzymer, der er involveret i HAA bioaktivering
Genetiske polymorfier i gener, der koder for enzymer, der katalyserer aktivering og/eller afgiftning af HAAs kunne redegøre for interindividuelle forskelle i modtagelighed over for denne gruppe af kræftfremkaldende stoffer . De konstitutive P450 1A2 mRNA-ekspressionsniveauer i human lever kan variere med så meget som 15 gange , og interindividuel ekspression af P450 1A2-protein kan variere med 60 gange ., Miljø-og ernæringsmæssige faktorer , varierende grad af CpG methylering , og genetiske polymorfier i de forudgående 5′-regulerende region P450 1A2 gen , som påvirker niveauet af P450 1A2 mRNA udtryk, kan alle føre til variationer i P450 1A2 protein niveauer. Imidlertid er genotypen, der er ansvarlig for >60 gange række interindividuelle forskelle i humant hepatisk P450 1A2 konstitutivt udtryk, stadig ikke godt forstået ., I modsætning til hvad der ses hos mennesker, varierer mængden af P450 1A2-protein i leveren af indavlet gnaver kun med flere gange på tværs af forskellige stammer . Niveauet af P450 1A2 proteinekspression i human lever er i gennemsnit flere-til 10 gange eller større end niveauet af P450 1A2 ekspression i lever af indavlede gnavere . Forskellene mellem arterne i niveauet af P450 1A2-ekspression, katalytisk aktivitet og regioselektivitet af P450 1A2-katalyseret o .idation påvirker Haas ‘ toksikologiske egenskaber og skal tages i betragtning ved enhver vurdering af menneskelig risiko.,
mere end 20 genetiske polymorfier er blevet identificeret i disse NAT-gener; disse polymorfier kan påvirke den katalytiske aktivitet af nat ‘ er mod AAs og HAAs . Hos mennesker ses en almindelig genetisk polymorfisme i arylamin NAT2, hvilket giver anledning til hurtige og langsomme acetylatorfænotyper. NAT2 * 4 vild-type allel er forbundet med den hurtige acetylator fænotype, mens NAT2*5B allel er den mest almindelige haplotype forbundet med den langsomme acetylator fænotype ., Nogle N-hydro .y-AIA og N-hydro .y-pyrolytiske HAAs aktiveres fortrinsvis eller udelukkende af NAT2 4-proteinet, men ikke af NAT2 5-proteinet . Rollen af nat2 genetisk polymorfisme i urinblærecancerrisiko, hos fabriksarbejdere eller tobaksrygere udsat for aromatiske aminer, er veldokumenteret . Denne øgede kræftrisiko er blevet tilskrevet den nedsatte kapacitet hos langsomme n-acetylatorindivider til at afgifte aromatiske aminer, som er humane blærecarcinogener ., De epidemiologiske data om NAT2-genetisk polymorfismes rolle i modtagelighed for forskellige kræftformer antyder, at denne polymorfismes rolle varierer både med det specifikke kræftfremkaldende stof og med organstedet .
i modsætning til aromatiske aminer afgiftes mange HAAs ikke af NAT2, men deres N-hydro .ylerede metabolitter gennemgår O-acetylering af NAT2 for at danne reaktive n-aceto .y-mellemprodukter, der binder til DNA . De epidemiologiske undersøgelser af NAT2-genetiske polymorfismers rolle og kræftrisiko for HAAs har givet inkonsekvente fund ., Da både fase i-og II-en .ymer er nødvendige for at bioaktivere HAAs, kan risikoen være markant forhøjet hos personer, der både er hurtige N-o .idatorer og hurtige O-acetylatorer. Cigaretrygning er en kendt risikofaktor for kolorektal cancer . To epidemiologiske undersøgelser rapporterede en markant øget risiko for tyktarmskræft blandt personer, der var tobaksrygere, og som ofte spiste kød kogt godt udført. Både tobaksrøg og godt udført kød er kilder til eksponering for HAAs., Den forhøjede kræftrisiko blev kun observeret hos personer, der havde høje aktiviteter af både P450 1A2-og NAT2-en .ymerne; disse personer havde op til en 8, 8 gange øget risiko for kolorektal cancer . Det er bemærkelsesværdigt, at AAC, et kræftfremkaldende stof dannet i betydelige mængder i tobaksrøg og veludført kogt kød, er et potent genotoksikant i tyktarmen hos gnavere .
enkelt-nukleotidpolymorfier (SNP ‘ er) i SULT-generne kan resultere i funktionelle ændringer i stabiliteten eller katalytisk aktivitet af det oversatte protein., Generelt, disse SNP ‘ er er temmelig ualmindelige i befolkningen, men nogle, især for SULT isoform 1A1, er almindelige. De har været forbundet ikke kun med kræftrisiko for en række tumorsteder, men også med respons på terapeutiske midler . De epidemiologiske undersøgelser af sultens genetiske polymorfier og den kræftrisiko, som HAAs udgør, er begrænsede og har givet inkonsekvente resultater. A GC AT ved overgang ved codon 213 (CGC/Arg til CAC / His) af SULT1A1-genet er en almindelig genetisk polymorfisme ., Genproduktet af denne allel har væsentligt lavere en .ymaktivitet end genproduktet af allelen af vildtype. Kvinder, der besidder ARG / Arg-genotypen (SULT1A1*1), og som ofte spiste godt kogt kød, viste sig at have en forhøjet risiko for brystkræft (odds ratio 3.6); ingen sådan tilknytning var tydelig hos kvinder med hans/hans genotype i den underpopulation af kvinder, der spiste kød . Genotypen His / His, karakteriseret ved dårlig bioaktivering af HONH-HAAs og HONH – Aas, var således beskyttende mod brystkræft i denne ovenfor beskrevne eksponerede population., Andre undersøgelser er berettigede til at bekræfte denne observation. Imidlertid har genetiske polymorfier i SULT1A1 og SULT1A2 ikke vist sig at påvirke kolorektal kræftrisiko , og varianten SULT1A1*2 allel viste ikke en forbindelse med prostatacancerrisiko .