grænser i cellulær neurovidenskab

introduktion

neuropatisk smerte er en typisk vedvarende og uhåndterlig type kronisk smerte. Denne tilstand er ikke et symptom på en lidelse, men en patologisk tilstand forårsaget af en primær læsion eller dysfunktion i nervesystemet (Backonja, 2003)., Det er velkendt, at neuropatisk smerte er et udtryk for neuroplasticitet og stammer fra både det perifere nervesystem (PNS) og centralnervesystemet (CNS).tidligere forskning på neuropatisk smerte har hovedsagelig fokuseret på neurons rolle (Ji et al., 2003; Chen et al. , 2016, 2017)., Efter en nerveskade fungerer både perifer og central sensibilisering som vigtige sygdomsmekanismer, herunder sensibilisering og hypere .citabilitet af primære sensoriske neuroner samt forbedret e .citatorisk synaptisk transmission eller reduceret hæmmende synaptisk transmission i neuronerne i CNS (Gold and Gebhart, 2010; Kuner, 2010). Parallelt med ændringerne i aktiviteten af neuronale systemer anerkendes ikke-neuronale celler, især glialceller, i stigende grad som vigtige i udviklingen og vedligeholdelsen af neuropatisk smerte (Ji et al., 2013, 2016)., Med hensyn til gliacellerne i CNS har både astrocytter og mikroglia veldokumenterede roller i reguleringen af neuropatisk smerte, primært i rygmarven og hjernen (Ji et al., 2013, 2016; Chen et al., 2014, 2018).gliacellerne i PNS omfatter primært Sch .ann-celler og satellitglialceller. Satellitglialcellerne, der omgiver somata af dorsale rodganglion (DRG) neuroner, aktiveres før centrale glialceller efter nerveskade og spiller en kritisk rolle i udviklingen af neuropatisk smerte (Jasmin et al., 2010; Ji et al., 2013)., Sch .ann-celler understøtter ikke kun fysisk de lange a .oner, men frigiver også en række vækstfaktorer for at nære og myelinere de store tilknyttede a .oner (Chen et al., 2012; Kidd et al., 2013; su et al., 2016). Efter iskiasnerveskade gennemgår aktiverede Sch .ann-celler dramatiske ændringer i respons, herunder fænotypemodulering, proliferation, migration og frigivelse af adskillige faktorer, som til sidst fremmer nerveregenerering (Scheib og Hkeke, 2013). Det er velkendt, at nerveskade er af største betydning i genereringen af neuropatisk smerte., Således spiller Sch .ann-celler en nøglerolle i undersøgelsen af neuropatisk smerte, men der vides kun lidt om, hvordan disse celler regulerer denne tilstand. I denne oversigtsartikel vil vi diskutere og opdatere den nuværende viden om, hvordan Sch .ann-celler modulerer neuropatisk smerte, og vi vil give en bedre forståelse af de underliggende mekanismer (Figur 1).

Schwann-Celler og Deres Multipotency

Schwann celler, den mest udbredte glial-celler i PNS, omfatter to store fænotyper: myelinating Schwann-celler og ikke-myelinating Schwann celler. Begge typer stammer fra embryonale Sch .ann-celleprecursorer, der stammer fra den neurale kam., Oprindeligt omgiver disse celler de ydre margener af A .onbundterne (Kidd et al., 2013). Sch .ann-celler understøtter a .onal udvækst i dette trin ved at producere en række vækstfaktorer, såsom nervevækstfaktor (NGF), glialcellelinjeafledt neurotrofisk faktor (GDNF) og hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF; Kidd et al., 2013). Mens de modnes og interagerer med A .oner, indpakker myelinerende Sch .ann-celler større a .oner i et en-til-en-forhold for at producere en myelinskede, mens nonmyeliniserende Sch .ann-celler integrerer mindre a .oner og danner et Remak-bundt (Kidd et al., 2013).,

Efter nerveskade, den tidligere myelinating celler nedbryder deres myelin og blive en klasse af nonmyelinating cellerne, reparation Schwann celler, som genvinde deres udviklingsmæssige potentiale, herunder kapacitet til spredning, vækst faktor produktion, sortering, eller spiring og myelination hvis de får den passende neurale signaler (Griffin og Thompson, 2008; Scheib og Höke, 2013)., Vigtigere, signalering systemer, der er afgørende for udviklingen af Schwann-celle slægt, men de har ingen eller kun en lille rolle i den generation af reparation Schwann-celler og nerve regenerering (Jessen og Arthur-Farraj, 2019). Dette tilskynder synspunktet om, at den forskellige fænotype af Sch .ann-celler og deres overgange sandsynligvis vil spille en anden rolle i reguleringen af neuropatisk smerte, men det venter stadig på de selektive værktøjer til at kontrollere de bestemte celler og afsløre deres specifikke rolle i processen med neuropatisk smerte., Især ændres eller aktiveres flere receptorer, kanaler og aktive molekyler under forskellige neuropatiske smertetilstande. Gliummediatorer, herunder cytokiner, kemokiner og vækstfaktorer, produceres og udskilles fra aktiverede Sch .ann-celler.

Receptorer, Kanaler og Aktive Molekyler af Schwann Celler Mægle Neuropatisk Smerte

Som vist i Tabel 1, flere receptorer og kanaler, der er udtrykt i Schwann-celler og reguleret i forskellige smertetilstande., Selvom disse molekyler ikke frigives, aktiverer de intracellulær signalering for at frigive vækstfaktorer, cytokiner og kemokiner, der regulerer smertetilstande (tabel 2).

adenosintrifosfat (ATP) er et vigtigt molekyle i processen med transmission af smerteinformation (Kuan og Shyu, 2016). Dette stof modulerer glialaktivering primært via aktivering af P2.-ionkanalreceptoren og den G-proteinkoblede receptor (GPCR)-koblede receptor P2Y (Lecca et al., 2012). Selvom både P2. – og P2Y-receptorer udtrykkes i Sch .ann-celler, viser akkumulerende Bevis, at P2. – receptorer spiller en kritisk rolle i reguleringen af neuropatisk smerte (Mayer et al., 1998)., mRNA ‘ er for alle P2.–receptorundertyper kan påvises i Sch .ann-celler, hvor P2 .4-7-receptorer er stærkt udtrykt (su et al., 2019). In vivo-og in vitro-eksperimenter har afsløret, at ekspressionen af P2 .4-receptoren er markant opreguleret i Sch .ann-celler af skadede nerver. Blokerer P2X4 receptor i microglia kan vende etableret smerte overfølsomhed efter nerveskade, og udvikling af smerte overfølsomhed efter nerveskade er forhindret i P2X4 receptor knockout mus (Tsuda et al., 2003; Ulmann et al., 2008)., Vi observerede imidlertid ikke øget smerteoverfølsomhed hos mus med specifik overekspression af P2 .4-receptoren i Sch .ann-celler sammenlignet med kontrolgruppen (su et al., 2019). Samtidig udtryk for P2X7 receptor i Schwann-celler og Schwann-celle-lignende fedtvæv-afledte stamceller har vist sig at bidrage til ATP-induceret celledød (Faroni et al., 2013). Undersøgelsen fra P2 .7 knockout-mus har især afsløret, at P2 .7 knockout-nerver besidder mere umyelinerede aonsoner, der indeholder et højere antal Remak-bundt, hvilket øger nociception (Faroni et al., 2014b)., En anden rapport om Schwann celler, der er involveret i at regulere neuropatisk smerte viser, at transplantation af microencapsulated Schwann celler kan afhjælpe neuropatisk smerte ved at hæmme P2X2/3 receptor overexpression i sciatic nerve skade (Zhang et al., 2018). Den underliggende mekanisme for opregulering af P2. – receptorer i nerveskade er centreret om forbedring af BDNF-frigivelse (Ulmann et al., 2008; su et al., 2019), mens de andre mekanismer stadig er uklare.,

Toll-lignende receptorer (TLR ‘ er) er kendt for at regulere medfødt immunitet og har været stærkt forbundet med aktiveringen af gliaceller (Nicotra et al., 2012). TLR2, 3 og 4 er stærkt udtrykt i Sch .ann-celler på både mRNA-og proteinniveauerne (Lee et al., 2013). Lee et al., (2013) fandt, at nekrotiske sensoriske neuroner induceret udgivelsen af proinflammatoriske mediatorer, såsom tumor nekrose faktor-α (TNF-α), og iNOS ved kulturperler rotte Schwann celler fra wild-type mus, men ikke dem fra TLR2 knockout mus, hvilket tyder på, at Schwann celler er aktiveret gennem TLR2 anerkendelse af skade-associated molecular patterns (DAMPs) i løbet af nerve skader. Især en in vivo undersøgelse af Boivin et al. (2007) viste, at den Wallallerian degeneration og ekspression af proinflammatoriske molekyler induceret af nerveskade blev alvorligt svækket i TLR2-knockout mus., Påfaldende antyder den mandlige specificitet af involvering af spinal TLR4 i neuropatisk smerte en kønsforskel i TLR4 og mikroglial signalering (Sorge et al., 2011). På trods af manglen på beviser for, at Schwann celler, der er involveret i sex forskel i TLR signalering i neuropatisk smerte, noget forskning at udvikle en TLR-antagonist smertestillende eller karakterisere en Tlr mutation skal tage effekt af køn forskelle i betragtning, hvis sådanne oplysninger er tilgængelige.,

den endocytiske transmembranreceptor kendt som LDL-receptorrelateret protein 1 (LRP1) er en potent regulator af Sch .ann-celler, der orkestrerer mange af de fysiologiske ændringer og aktiveringen af Sch .ann-celler efter skade (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). Når Sch .ann-celler mister lrp1-funktion gennem en celletypespecifik deletion i scLRP1−/− mus eller gennem en antagonist af det receptorassocierede protein, kompromitteres både overlevelsen og funktionen af disse celler (Campana et al., 2006a; Orita et al., 2013)., Før nerveskade resulterede lrp1-gen-deletion i Sch .ann-celler i aktivering af regenereringsassocierede gener i DRG-neuroner og potentialet til at forårsage kronisk smerte. Selvom tilstedeværelsen af unormale Sch .ann− celler i scLRP1−/− mus primede skadede DRG− neuroner for at udvikle neuropatisk smerte, var nervereparation i scLRP1 – / – mus forbundet med abnormiteter i ultrastruktur og primært i Remak-bundter (Orita et al., 2013; Boivin et al., 2007).,

det er velkendt, at forbigående receptorpotentiale ankyrin 1 (TRPA1) kanaler er stærkt udtrykt af en underpopulation af primære sensoriske neuroner (Story et al., 2003). TRPA1 har vist sig at formidle mekanisk overfølsomhed i forskellige typer neuropatiske smerter, herunder dem, der er induceret af perifer nerveskade (Eid et al., 2008). I 2017 viste TRPA1 sig at være udtrykt i Sch .ann-celler både i kulturer og i iskiasnervestammen (de Logu et al., 2017)., Den samme undersøgelse viste, at TRPA1 tavshed i nociceptorer svækkede mekanisk allodynia, uden at det påvirker macrophage infiltration, der henviser til, at TRPA1 tavshed i Schwann celler reduceret både mekanisk allodynia og neuroinflammation. Aktivering af Sch .ann-celle TRPA1 inducerer og opretholder makrofaginfiltration til den skadede nerve og sender parakrine signaler for at aktivere TRPA1 i ensheathed nociceptorer for at opretholde mekanisk allodynia (de Logu et al., 2017).

Lysophosphatidsyre (LPA) er et bioaktivt lipid, der interagerer med specifikke GPCR ‘ er (Ishii et al., 2004)., Mindst tre specifikke LPA-receptorer udtrykkes i Sch .ann-celler, og denne celletype vides primært at udtrykke LPA1-receptoren (.einer et al., 2001). LPA1-receptoren opreguleres efter iskiasnerveskade, og Sch .ann-celler dyrket fra lpa1-null-mus udviser stærkt formindskede morfologiske reaktioner på LPA (.einer et al., 2001). Intratekal injektion af LPA inducerede morfologiske, biokemiske og adfærdsmæssige ændringer svarende til dem, der blev observeret efter nerveskade., Mus, der mangler LPA1-receptoren, udvikler imidlertid ikke tegn på neuropatisk smerte efter perifer nerveskade, hvilket antyder, at receptormedieret LPA-signalering er afgørende ved indledningen af neuropatisk smerte (Inoue et al., 2004). Selvom der ikke er nogen direkte, nøjagtige beviser, der kendetegner rollen som Sch .ann-celle LPA1-receptorer i neuropatisk smerte, er LPA1-receptoren en kritisk faktor i formidlingen af neuropatisk smerte af Sch .ann-celler.,

Hydro .ylcarbo .ylsyrereceptor type 2 (HCAR2), en anden klasse af GPCR udtrykkes primært på adipocytter, perifere immunceller og hjernemikroglia og involveret i lipogenese, inflammatoriske processer (Offermanns, 2017). For nylig er hcar2-udtrykket fremhævet i den sciatic nerve, primært i celler, der er positive for S100 specifikt markeret med SCH .ann-celler. En op-regulering af HCAR2 i iskiasnerven og DRG er til stede i neuropatiske mus., Desuden kan det hcar2 endogene ligand β-hydro .ybutyrat reducere den taktile allodynia i neuropatiske smertemodeller hos kvindelige, men ikke hanmus. Men effekten forekommer kun hos vildtype mus, men ikke i hcar2-null mus (Boccella et al., 2019). Selvom HCAR2 ikke specifikt udtrykkes i Sch .ann-celler og ikke har bevis for at undersøge dens rolle i betingede knockout-musemodeller, kan hcar2 være en ny receptor til regulering af neuropatisk smerte., aminobutyric acid type B (GABA-B) receptor, er et af de oprindelige mål for GABA og medierer den hæmmende transmission i CNS. Nye beviser for GABA – B-receptorfunktioner i PNS antyder dets bidrag til regulering af modning og plasticitet af Sch .ann-celler (Magnaghi et al., 2006). Både GABA – B1-og GABA-B2-receptorer er til stede i neuroner, og også i Sch .ann-celler (Magnaghi et al., 2004)., De betingede mus med specifik deletion af GABA – B-receptorer i Sch .ann-celler er hyperalgesiske og allodynia, som er forbundet med en morfologisk fænotype, der er kendetegnet ved en ejendommelig stigning i antallet af små unmyelinerede fibre og Remak-bundter, herunder nociceptive C-fibre (Procacci et al., 2012; Faroni et al., 2014a). I mellemtiden fremmer GABA – B-receptoraktivering efter GABA-B-ligands-behandlinger med baclofen og cgp56433 nerveregenerering og forbedrer neuropatisk smerte (Magnaghi et al., 2014)., Disse fund understøtter betydningen af GABA – B-receptorer i den perifere myelineringsproces og ved modulering af den nociceptive fiberaktivitet.

klasse II major histocompatibility comple. (MHC-II) præsenteres på overfladerne af antigenpræsenterende celler (APC ‘ er) til genkendelse af T-celler. De vigtigste professionelle APC ‘ er er dendritiske celler, makrofager og B-celler (Neefjes et al., 2011). Under traumatiske og inflammatoriske tilstande har Sch .ann-celler imidlertid potentialet til at udtrykke MHC-II og nuværende antigener (Meyer .u h .rste et al.,2010a, B)., Især opregulerer Sch .ann-celler MHC-II under traumatiske forhold hos kvindelige, men ikke hanrotter (Liu et al., 2012). MHC-II på Sch .ann-celler aktiverer T-hjælperceller og fremmer posttraumatisk a .ontab og efterfølgende neuropatisk smerte. I mellemtiden kan sletning af MHC-II i myelinerende Sch .ann-celler mindske mekanisk allodynia og termisk hyperalgesi i en kronisk indsnævringsskade (CCI) model hos hunmus (Hartlehnert et al., 2017).

andre interessante eksempler tyder på, at Sch .ann-celler direkte kontrollerer udviklingen af neuropatisk smerte., Mangel på neuregulin / erbb-cellesignalvejen inducerer en forbedret respons på mekanisk allodynia, men ingen ændringer i termisk hyperalgesi (Chen et al., 2006). Derudover havde mus, der udtrykte HIV-1 kuvert glycoprotein gp120 I ikke-myeliniserende Sch .ann-celler og behandlet med didanosin, et antiretroviralt lægemiddel, ændringer i sensorisk funktion (termisk allodynia; kes .ani et al., 2006). Et andet kandidatmål er acetylcholinsystemet., Botulinumneurotoksiner, en hæmmer af acetylcholin-neurotransmitterfrigivelse, der udøver deres virkning ved at spalte opløselige NSF-tilknytningsproteiner, SNAREPROTEINER, er veletableret i behandlingen af neuropatisk smerte (Oh and Chung, 2015). In vitro-eksperimenter viste, at Botulinumneurotoksiner var i stand til at interagere med den proliferative tilstand af Sch .ann-celler og lette Sch .ann-celleproliferation (Marinelli et al., 2012)., Desuden er acetylcholinreceptorer til stede på Sch .ann-cellemembranen, og aktiveringen af acetylcholinreceptorer kan inducere omorganisering af myelinstrukturen (Verdiyan et al., 2016). Selv om der ikke er nogen direkte beviser for, at stærkt karakterisere den rolle, Schwann-celle acetylcholin-systemet i neuropatisk smerte, disse undersøgelser tyder på, at Botulinum nervegifte kan regulere funktion af Schwann celler af acetylcholin system til at reducere neuropatisk smerte.,

Regulering af vækstfaktorer, Cytokiner og Kemokiner i Schwann Celler i Neuropatisk Smerte

som svar På nerveskade, glial mæglere produceret, eller som er udgivet af aktiveret Schwann celler eller ansat immunceller er også et centralt emne i den kontrol af neuropatiske smerter ved Schwann celler. Som vist i tabel 2 producerer Sch .ann-celler både store molekyler, såsom vækstfaktorer, cytokiner og kemokiner, og små molekyler, herunder ATP. Disse mediatorer fra Sch .ann-celler spiller en kritisk rolle i neuronal og synaptisk aktivitet såvel som smerter.,

proinflammatoriske cytokiner såsom TNF-α, IL-1 og IL-6 er godt undersøgt glial mediatorer. Ekspressionsniveauerne af disse molekyler opreguleres i den sciatic nerve, rygmarv og DRG af dyr efter CCI (Martucci et al., 2008). Aktiverede Sch .ann-celler og infiltrerende makrofager frigiver disse mediatorer, som bidrager til a .onal skade og forbedrer nociceptoraktivitet (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., TNF, den mest fremtrædende proinflammatoriske cytokin, kan påvises så tidligt som 6 timer efter iskiasnerveskade, men har ingen signifikant forskel fra kontrolgruppen inden for 7 dage efter nerveskade (Schol.og 2007oolf, 2007). Aktiverede residente Sch .ann-celler og makrofager menes at være kilderne til TNF-produktion i det tidlige stadium af iskiasnerveskade (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). IL-1 og IL-6 produceres også ved begyndelsen af skaden, men har en vedvarende effekt på neuropatisk smerte., I CCI-modeller øges mRNA-niveauerne af disse cytokiner 1 dag efter skade, og niveauerne forbliver høje i op til 21 dage efter operationen. Ud over de proinflammatoriske cytokiner er antiinflammatoriske mediatorer også kritiske for reguleringen af neuropatisk smerte (Martucci et al., 2008). De akkumulerende rapporter viser, at IL-10, den overvejende antiinflammatoriske mediator, påvises i den sciatic nerve efter en læsion udvikler sig (Austin og Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., I mellemtiden har flere strategier, der sigter mod at forbedre niveauet af endogen IL-10, lykkedes at forebygge og lindre smerteoverfølsomhed i flere neuropatiske smertemodeller (Franchi et al., 2012; 2012ang et al., 2012).

Erythropoietin (Epo), et andet antiinflammatorisk cytokin, opreguleres sammen med dets receptorepor efter nerveskade, og den primære cellulære kilde til EPO aktiveres Sch .ann-celler (Li et al., 2005). I det tidlige stadium af nerveskade er Epo i stand til at reducere produktionen af TNF-α og lette bedring fra kroniske smertetilstande (kes .ani et al.,, 2004; Campana et al., 2006b). Derfor kan balancen mellem inflammatoriske og antiinflammatoriske mediatorer være et fremtidigt mål for terapeutisk intervention.

kemokiner, som en anden smertemodulator, udtrykkes i neuroner såvel som i gliaceller (Ji et al., 2013, 2016). I Schwann celler, cyclooxygenase-2 (COX-2) og monocyt chemoattractant protein-1 (MCP-1) er udtryk efter nerveskade (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Imidlertid adskiller de cellulære kilder til disse molekyler sig mellem de tidlige og sene stadier af nerveskade., 1 dag efter nerveskade i Sch .ann-celler coekspresserende s-100. Den anden stigning blev noteret efter 7-14 dage, og disse celler var makrofager Coe .pressing ED-1 (Toe .s et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Især en tydelig CCL2 og TRPA1/oxidativ stress vej induceret macrophage ophobning i Schwann-celler (De Logu et al., 2017). O .idativ stress er blevet antaget at udøve en kemoattraktant effekt ved makrofaginfiltration. NADPH o .idase-1 (no .1) udtrykkes mærkbart i Sch .ann-celler., TRPA1 i Schwann celler aktiverer en NOX1-medieret intracellulære signalering vej til at producere vedvarende oxidativ stress, og det fører også macrophage infiltration i læsion websteder, der inducerer allodynia ved at aktivere TRPA1 på nociceptorer (De Logu et al., 2017).

vækstfaktorer er kendt for at spille vigtige roller i neuronal overlevelse, myelinering og synaptisk plasticitet (Park and Poo, 2013). Som reaktion på iskiasnerveskade udskiller Sch .ann-celler flere vækstfaktorer, såsom NGF, BDNF og neurotrophin-3 og 4 (Scheib og Hkeke, 2013)., Blandt disse faktorer fandt vi, at TNF-induced-induceret BDNF-frigivelse ud over basalniveauet i Sch .ann-celler afhænger af P2 .4r (su et al., 2019). P2 .4r-knockout-mus viser imidlertid ikke smerteoverfølsomhed efter nerveskade, hvilket har en dårlig effekt på frigivelsen af intracellulære signalfaktorer, herunder BDNF (Tsuda et al., 2003). På den anden side, da BDNF er en vigtig mediator af neuropatisk smerte, viser BDNF-knockout-mus reduceret smerteoverfølsomhed efter nervelæsion sammenlignet med mus af vildtype (Yajima et al., 2005)., Overekspression af P2 .4r i Sch .ann-celler resulterede imidlertid ikke i øget smerteoverfølsomhed. Derudover inducerede intraplantar injektion af BDNF mekanisk allodyni kun hos naive mus og ikke hos mus med knuseskader i den sciatic nerve (su et al., 2019).

ATP er et vigtigt intracellulært messenger-molekyle, der interagerer med purinoceptorer, der spiller en afgørende rolle i dannelsen og reguleringen af neuropatisk smerte (Burnstock, 2006). Flere undertyper af P2. – receptorer udtrykkes stærkt i Sch .ann-celler (su et al., 2019)., ATP frigives fra Sch .ann-celler under fysiologiske forhold, og efter nerveskade spiller stigende niveauer af ATP en vigtig rolle i både perifer og central sensibilisering (Martucci et al., 2008; Tsuda et al., 2010). Frigivet ATP aktiverer neuroner og Sch .ann-celler for at frigive visse mediatorer, herunder proinflammatoriske cytokiner og kemokiner (Inoue, 2006)., Når den bredspektrede P2-receptorantagonist pyrido .alphosphat-6-A .ophenyl-2′, 4′-disulfonsyre (PPADS) blev administreret efter nerveskade,reducerede den signifikant niveauerne af IL-1 og IL-6, reducerede taktil allodynia og termisk hyperalgesi og fortsatte med at udøve en virkning i 2-3 uger efter administration (Martucci et al., 2008).,

Forholdet af Demyelinisering og Remyelinisering Med Neuropatisk Smerte

Det er velkendt, at demyelinisering bidrager til udviklingen af neuropatisk smerte ved at forstyrre den præcise molekylære og strukturelle træk af nerve fibre. For eksempel, specifikt hos kvinder, algesiske MBP-fragmenter frigivet fra den intakte myelinskede efter nerveskade via MT1-MMP proteolyse kontrol mekanisk allodynia (Hong et al., 2017). Ændringen af erbb-signalering i myelinering Sch .ann-celler fører til demyelinering og inducerer mekanisk overfølsomhed (Tao et al., 2013).,

Imidlertid er et direkte forhold mellem remyelinering og smertelindring ikke undersøgt. Flere undersøgelser har vist en indirekte sammenhæng mellem dem. For eksempel lindrer Gabapentin mekanisk og termisk allodyni og forbedrer nerveremyelinering efter kronisk indsnævring af den sciatic nerve (Camara et al., 2015). Fokal lysolecithin-induceret demyelinering af perifere afferenter resulterer i neuropatisk smerteadfærd, som er reversible af cannabinoider efter nerveremyelinering næsten 3 uger efter behandling (.allace et al., 2003)., Vores arbejde afslører, at P2 .4-LV-gruppen er relateret til forbedring af remyelinering og har potentialet til at reducere den mekaniske allodynia induceret af iskiasnerveskade (su et al., 2019). Således vil det nøjagtige forhold mellem remyelinering og neuropatisk smerte kræve yderligere undersøgelse.

konklusioner

perifer neuropatisk smerte er en lidelse forårsaget af nervetraume eller sygdom. I denne oversigtsartikel diskuterer vi hovedsageligt Sch .ann-cellernes rolle i udvikling og lindring af neuropatisk smerte direkte induceret af nerveskade., Faktisk kan diabetes fremkalde flere typer neuropatier, hvilket resulterer i spontan smerte og eventuelt tab af smertefølelse (mi .isin, 2014; Gon .alves et al., 2017). Tilstanden af Sch .ann-celler og deres kommunikation med aonsoner kan blive forstyrret, hvilket i sidste ende fører til fibertab og smerter. Den mekanistiske forståelse af Sch .ann-celleresponsen på diabetes er imidlertid uklar. Ud over vigtigheden af glialreceptorer og mediatorer repræsenterer Sch .ann-celleautofagi en stærk tilgang til at forhindre indtræden og kronificering af neuropatisk smerte (Marinelli et al., 2014)., Især fremmer kaloribegrænsning Sch .ann-cellens autofagi via AMP-aktiveret proteinkinase og letter remyelinering ved nerveskade, hvilket giver nyt bevis for Sch .ann-cellens autofagi som en terapeutisk tilgang mod neuropatisk smerte (Coccurello et al., 2018). Samlet set har akkumulerende bevis afsløret Sch .ann-cellernes nøglerolle i reguleringen af neuropatisk smerte. En forbedret og udvidet forståelse af de underliggende neurobiologiske mekanismer for neuropatisk smerte ville muliggøre udvikling af vellykket målrettet smerteterapi.,

fremtidsudsigter

øget mekanistisk undersøgelse af SCH .ann-cellers respons på nerveskade kunne afsløre de underliggende molekylære mekanismer, der er specifikke for neuropatisk smerte. Den første relevante tilgang ville være at udvide den nylige udvikling af betingede knockin/knockout musemodeller for at studere de specifikke roller af målgener udtrykt i Sch .ann-celler efter nerveskade., For det andet er nonmyeliniserende Remak Sch .ann-celler karakteriseret ved mangel på myelin, men de udtrykker også karakteristisk celleoverfladereceptorer og celleadhæsionsmolekyler, der er nedreguleret på myelinerende Sch .ann-celler. Forskellen mellem de to typer Sch .ann-celler er en faktor, der fortjener yderligere undersøgelse i fremtiden. For det tredje kan neuropatisk smerte skyldes forskellige typer nerveskader eller sygdomme, men har en højere forekomst hos kvinder end hos mænd. Hvordan kønsforskelle påvirker neuropatisk smerte skal også belyses i fremtidige undersøgelser., Endelig vil lægemiddelmålretning eller transplantation af Sch .ann-celler være af stor interesse i søgen efter terapeutiske strategier mod neuropatisk smerte.

Forfatterbidrag

GC og and and bidrog til udformningen og udformningen af anmeldelsen og skrev det første udkast til manuskriptet. Z., GC, wrotes og YF skrev dele af manuskriptet. Alle forfattere bidrog til manuskriptrevision, læste og godkendte den indsendte version.,

Finansiering

Dette arbejde blev støttet af den Nationale Centrale Forskning og Udvikling-Program i Kina (2017YFA0104704), National Natural Science Foundation of China (31872773), den Grundlæggende Forskning Program for Uddannelse Afdelingen i Jiangsu-Provinsen (17KJA180009), Jiangsu-Provinsen Natural Science Foundation of China (BK20181460), og den Ph.d. – Forskning & Praksis Innovation Program af Jiangsu-Provinsen (KYCX17-1906).,

Erklæring om interessekonflikt

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.