grænser i immunologi

introduktion

primær infektion hos unge og unge voksne resulterer ofte i infektiøs mononukleose med feber, lymfadenopati og ondt i halsen (1). Yderligere tegn og symptomer omfatter splenomegali, hepatomegali, lymfocytose og leverdysfunktion. Feber og lymfadenopati forsvinder normalt inden for 2 uger efter indtræden, men kan vedvare i en måned eller i sjældne tilfælde endnu længere., EBV er til stede i cirkulerende B-celler, og niveauet af EBV-DNA er forhøjet i blodet i sygdommens første måned. Både det medfødte immunrespons (især NK-celler) og det erhvervede immunrespons (virusspecifikke CD4-og CD8-celler) spiller en afgørende rolle for at rydde infektionen (2).

indledende kontrol af EBV hos raske personer involverer NK-celler, der kan dræbe virusinficerede celler (3, 4) og udskille IFN-y, som hæmmer B-celleproliferation, og monocytter, der frigiver kemokiner som reaktion på virusinfektion (5)., En stor klonal eller oligoklonal ekspansion af CD8-celler observeres under infektiøs mononukleose (6). De fleste CD8-celler er oprindeligt rettet mod lytiske antigener, og disse celler gennemgår hurtigt apoptose (7). Disse patienter har beskedent forhøjede antistoffer mod EBV-lytiske antigener såvel som antistoffer mod EBV-nukleare antigener (EBNA ‘ er), inklusive EBNA1.

sjældne patienter, der bliver inficeret med EBV eller genaktiverer EBV, udvikler sygdom, der ikke løser. Nogle af disse patienter udvikler fulminant infektiøs mononukleose og dør inden for dage eller uger efter primær infektion., Andre udvikler et mere kronisk forløb med vedvarende eller intermitterende infektiøs mononukleose-lignende symptomer, herunder feber, vedvarende lymfadenopati, splenomegali og EBV hepatitis. Disse patienter er ikke i stand til at kontrollere EBV-infektion og har infiltration af væv af EBV-positive T -, NK-eller mindre ofte B-celler. De har markant forhøjede niveauer af EBV, der vedvarer i blodet. Denne enhed kaldes kronisk aktiv EBV (CAEBV) sygdom.

nogle patienter med CAEBV er rapporteret at have nedsat NK-celle (8) eller T-celleaktivitet (9-13) mod EBV-inficerede celler., Derudover er reduceret antal EBV-specifikke T-celler beskrevet hos patienter med CAEBV-sygdom (10). I modsætning til raske personer med infektiøs mononukleose har patienter med CAEBV-sygdom ofte et lavt antal EBV-specifikke CD8-celler (10). En nylig undersøgelse viste, at patienter med CAEBV eller infektiøs mononukleose har et fald i TCR-beta-repertoiret og udvidede T-cellekloner i deres perifere blod sammenlignet med sunde bærere af EBV (14). Mange har ekstremt høje niveauer af antistoffer mod EBV lytiske proteiner og mangler antistof mod EBNA1 (13).,

CAEBV Definition og Funktioner

Kronisk aktiv Epstein–Barr virus sygdom, er normalt defineret som en kronisk sygdom, som har varet mindst 6 måneder, en øget EBV-niveau i enten væv eller blod, og mangel på bevis af en kendt underliggende immundefekt (15). Andre forfattere, især når man definerer alvorlige CAEBV sygdom, kræver både et forhøjet niveau af EBV i blodet samt infiltration af væv ved EBV-positive lymfocytter (16). For nylig er sygdommens varighed, der kræves for at definere sygdommen, blevet forkortet til 3 måneder (17)., Tidligere definitioner med forhøjede niveauer af antistoffer mod EBV viral capsid eller begyndelsen af antigen i blodet (18); men vi har fundet, at forhøjede niveauer af EBV-DNA i blod er mere specifikke for CAEBV end forhøjede niveauer af EBV-antistoffer. De fleste laboratorier udfører nu ELISA-test for EBV-antistoffer, og disse er ofte mindre nyttige end det tidligere anvendte kvantitative immunofluorescerende assay ved anvendelse af endpoint fortynding af serum., Det er vigtigt, at DNA-PCR udføres ved hjælp af enten fuldblod eller perifere blodmononukleære celler, snarere end plasma eller serum, som er meget mindre følsomt til diagnose af CAEBV-sygdom.

Kronisk aktiv Epstein–Barr-virussygdom blev oprindeligt rapporteret hos børn under primær infektion, men i de senere år, måske med stigende anerkendelse af sygdommen, er CAEBV-sygdom også rapporteret hos voksne (19)., CAEBV-sygdom kan være indolent med episodisk feber, lymfadenopati og viral hepatitis efterfulgt af perioder, der næsten er asymptomatiske; i disse asymptomatiske perioder forbliver Epstein–Barr-viralbelastningen imidlertid meget forhøjet. Alternativt kan sygdommen have en vedvarende eller endda fulminant præsentation, hvor døden forekommer om et par uger. CAEBV sygdom er hyppigere hos asiater og hos personer fra syd-og Mellemamerika og Me .ico. Hos disse patienter er EBV overvejende til stede i T-celler (Figur 1) eller NK-celler (20)., I modsætning hertil har patienter fra USA med CAEBV oftere EBV i B-eller T-celler (16). I de fleste raske personer, EBV er latent i B-celler; dog, EBV kan nogle gange påvises i T og NK-celler i tonsiller (21), og virus er fundet i T-celler i personer med HIV (22) og andre lymphoproliferative sygdomme (23, 24). På nuværende tidspunkt er det uklart, hvordan virussen kommer ind i T-og NK-celler; disse celler udtrykker ikke CD21, EBV-receptoren.

Epstein–Barr virus genekspression hos patienter med CAEBV sygdom varierer., Der er fire mønstre af EBV-genekspression, der spænder fra type 0 uden virale proteiner udtrykt, skønt EBV EBV–kodet RNA og BART RNA udtrykkes, til type 3 med alle de latente virale proteiner udtrykt inklusive EBV-nukleare antigener (EBNA ‘ er) 1, 2, 3A-C og LP og latente membranproteiner (LMP) 1 og 2. Type 1 latenstid involverer ekspression af EBNA1 og ingen andre proteiner; med type 2 latenstid udtrykkes EBNA1, LMP1 og LMP2. Patienter med infektiøs mononukleose har type 3 latenstid, mens sunde EBV-bærere har type 0 latenstid., Type 1-latens ses ved Burkitt-lymfom og type 2 ved nasopharyngeal carcinoma, Hodgkin-lymfom, perifert T-cellelymfom, angioimmunoblastisk T-cellelymfom og ekstranodalt NK/T-cellelymfom (25). De fleste patienter med CAEBV-sygdom udtrykker et begrænset antal EBV-latensgener. Selvom mange patienter er rapporteret med et type 2-latensmønster (26, 27), er andre mønstre af EBV-genekspression også rapporteret, inklusive type 3 (28). Patienter med T-og NK-celle CAEBV har således et latensmønster, der ligner det, der ses i EBV-positive T-celle-og NK-cellelymfomer., Disse fund er i overensstemmelse med en nylig undersøgelse, der viser, at den cellulære genekspressionsprofil hos patienter med NK-celle CAEBV svarer til den i NK-cellelymfom (29).Epstein–Barr-virus kan være klonal, oligoklonal eller polyklonal i perifere blodmononukleære celler hos patienter med CAEBV-sygdom. Klonalitet for CAEBV har været baseret på PCR af T-cellereceptorgener (for T-celle CAEBV) eller IgH-gener (for EBV B-cellesygdom) (16) eller på den terminale gentagelsesstruktur af EBV-genomet (20). I en undersøgelse af 17 patienter havde de fleste patienter klonal EBV (27)., Klonalitet indikerer ikke nødvendigvis en værre prognose (20).

celler fra patienter med CAEBV kan udtrykke både T-hjælper (TH1) (f.interferon-γ, IL-1β, IL-2) og TH2 (IL-4, IL-10, IL-13) cytokiner (30). Denne manglende udtryk for et overvejende antiviralt Th1-mønster er blevet omtalt som en ” ubalanceret cytokinprofil.”Patienter med NK-celle CAEBV-sygdom blev rapporteret at have højere niveauer af IL-13 end dem med T-cellesygdom (27)., Plasmaniveauer af visse EBV-mikroRNA ‘ er udtrykt fra BamH1 et fragment med højre transkription (BART) er højere hos personer med CAEBV-sygdom end hos dem med infektiøs mononukleose eller sunde kontroller (31). Disse fund antyder, at disse kan være biomarkører, der er nyttige til at følge disse patienter.

etiologi

indledende rapporter antydede, at CAEBV-sygdom kan skyldes en usædvanlig stamme af EBV, der resulterer i lytisk replikation, men er nedsat for transformation (32, 33) eller en stamme med en deletion i det virale genom (34)., En efterfølgende undersøgelse foretaget af en af disse grupper (35) viste imidlertid, at den upåvirkede far til patienten med CAEBV-sygdom og nogle sunde kontroller havde den samme lytiske stamme af virussen som patienten med CAEBV, hvilket indikerer, at den usædvanlige stamme af EBV ikke var årsagen til sygdommen.flere funktioner i CAEBV antyder, at der sandsynligvis er en genetisk etiologi. For det første antyder den nedsatte cytotoksiske aktivitet af T-eller NK-celler (citeret ovenfor), at sygdommen kan skyldes en immundefekt., For det andet antyder den øgede sygdomsrate hos asiater eller indfødte i Central-eller Sydamerika, at den genetiske baggrund kan spille en rolle i sygdommen.en undersøgelse rapporterede CAEBV hos familiemedlemmer (36); de seneste tilfælde beskriver dog ikke flere familiemedlemmer med sygdommen (16, 37). Undersøgelser har ikke fundet en konsekvent årsag til CAEBV sygdom., Patienter med møde-definitionen af CAEBV B-celle sygdom blev efterfølgende anset for at have sammensat heterozygote mutationer i perforin (38), sammensatte heterozygote mutationer i Munc13-4 (39), homozygot eller sammensatte heterozygote mutationer i Munc 18-2 (39, 40), en heterozygote gain-of-function mutation i phosphoinositide 3-kinase p110δ (41), en mutation i MAGT1 (42), en mutation i GATA2 (43), og homozygot mutationer i CTPS1 (44). I hver af de testede patienter var EBV overvejende i B-celler., På nuværende tidspunkt har ingen enkelt genetisk defekt været forbundet med en stor del af patienterne med CAEBV-sygdom.

Seneste omfattende genetisk analyse af hele exome sekventering viste, at germline-mutationer er sjældne i CAEBV, men somatiske driver mutationer, der ofte findes i EBV-inficerede celler (45). Drivermutationer inklusive DD .3.og andre gener, der er forbundet med hæmatologiske maligniteter, har vist sig at akkumulere i EBV-inficerede T/NK-celler. I et tilfælde, hvor serielle prøver blev opnået, blev klonal udvikling af EBV-inficerede celler bekræftet med forgreningsmutationer i dd .3.., Mutationer i DD33.ses hyppigt ved Burkitt-lymfom og ekstranodalt NK/T-cellelymfom (46, 47). Disse resultater indikerer, at seriel erhvervelse af mutationer i EBV-inficerede NK-eller T-celler har potentialet til at resultere i transformation af cellerne og kan bidrage til lymfomagenese i denne sygdom.

selvom der ikke er identificeret nogen enkelt genetisk defekt ved CAEBV-sygdom, blev der observeret en positiv tilknytning til humant leukocytantigen (HLA) A26 og en negativ tilknytning til B52 (48)., Interessant nok ses både A26-og B52-allelerne ofte i Østasien og Me .ico, hvor forekomsten af sygdommen er høj. Foreninger med HLA loci er blevet rapporteret i andre EBV-associerede maligniteter, der viser geografisk adskilte distributioner (49, 50).

CAEBV i USA

i den største serie af CAEBV rapporteret i USA blev EBV ofte påvist i B-celler i væv fra patienter, med tilfælde af T-og NK-cellesygdom mindre almindelige (16). Begyndelsesalderen varierede fra 4 til 51 år (gennemsnit 19 år)., Patienter med T-cellesygdom var yngre (middelalder 7 år) end patienter med B-cellesygdom (middelalder 23 år). Lymfadenopati og splenomegali var de hyppigste tegn og symptomer, efterfulgt af feber, hepatitis, hypogammaglobulinæmi, pancytopeni, hæmofagocytose og hepatomegali. Mindre almindelige symptomer omfattede pneumonitis, sygdom i centralnervesystemet og neuropati i periferien. Nogle patienter havde B-celle lymfopeni, andre havde reduceret antal NK-celler, og nogle havde lavt antal af begge celler., Dødsfald skyldtes oftest progressiv EBV-lymfoproliferativ sygdom eller opportunistiske infektioner.

CAEBV i Asien

T-eller NK-celle CAEBV har en geografisk disposition, med de fleste tilfælde forekommer i Øst-Asiater og i nogle tilfælde i indianske befolkninger i den Vestlige halvkugle (16). Denne fordeling er analog med den for ekstranodalt NK/T-cellelymfom, også kaldet nasal NK/T-cellelymfom. I Japan er næsten 60% af tilfældene af CAEBV T-celletype, mens 40% er NK-celletype (37)., EBV-inficerede T-celler er variable: CD4 + T-celler, CD8+ T− celler, CD4+ og CD8+ T− celler, CD4-og CD8-T-celler og γ T-T-celler er alle rapporteret som den dominerende celletype hos individuelle patienter med CAEBV. EBV-inficerede T-eller NK-celler udtrykker normalt cytotoksiske molekyler, såsom perforin, Gran .ym og T-celle intracytoplasmatisk antigen (TIA)-1 (51, 52), hvilket indikerer, at de har en cytotoksisk cellefænotype.

alderen ved begyndelsen af CAEBV i Asien varierede fra 9 måneder til 53 år (gennemsnit 11, 3 år) (20). Tegn og symptomer på CAEBV varierer i hyppighed i USA og Asien (tabel 1)., Typisk i Asien, patienter udvikler feber, hepatosplenomegali, og lymfadenopati; andre almindelige symptomer er trombocytopeni, anæmi, hududslæt, diarré, og uveitis (20). Sygdommen er undertiden kompliceret af hæmofagocytisk syndrom, koagulopati, mavesår/perforering i fordøjelseskanalen, involvering af centralnervesystemet, myocarditis, interstitiel lungebetændelse, multiorgansvigt og sepsis (20). Interstitiel lungebetændelse, forkalkninger i basale ganglier og koronar aneurismer ses lejlighedsvis uden symptomer., Nogle patienter kan have hudsymptomer, såsom overfølsomhed over for myggestik og hydroa vacciniforme. Patienter med svær myggestikallergi har generelt EBV-inficerede NK-celler, mens de med hydroa vacciniforme ofte har EBV-inficerede γ.T-celler (37). Patienter med CAEBV udvikler undertiden T-eller NK-celleteoplasmer, såsom ekstranodalt NK / T-cellelymfom, aggressiv NK-celleleukæmi og perifert T-cellelymfom (37).

Behandling og Prognose

I mangel af behandling, patienter med CAEBV udvikle progressive cellulære og humorale immunodeficiencies og udvikle opportunistiske infektioner, hemophagocytosis, multi-organsvigt, eller EBV-positive B, T, eller NK-celle lymfomer (53). CAEBV er ildfast mod antiviral terapi, interferon, intravenøst immunoglobulin og konventionel kemoterapi og har således en dårlig prognose., Mange andre behandlinger er blevet forsøgt, herunder immunsuppressive midler, såsom cyclosporin eller kortikosteroider, autologe EBV-specifikke cytotoksiske T-celler, Ritu .imab i tilfælde af B-celle CAEV og kombinationen af borte .omib og ganciclovir. I nogle tilfælde har disse andre behandlinger resulteret i kortvarige reduktioner i systemiske symptomer med forbedring af laboratorieabnormiteter; dog vender sygdommen til sidst tilbage, og patienter bukker under for deres sygdom, hvis de ikke gennemgår hæmatopoietisk stamcelletransplantation.,

overlevelsen hos patienter med T-celletype CAEBV er signifikant lavere sammenlignet med overlevelsen hos patienter med NK-celletype CAEBV (20). Hæmatopoietisk stamcelletransplantation alene er en helbredende behandling af sygdommen, skønt forekomsten af transplantationsrelaterede komplikationer er høj (54, 55).

Forfatterbidrag

alle listede forfattere har ydet et væsentligt, direkte og Intellektuelt Bidrag til Værket og godkendt det til offentliggørelse.,

Erklæring om interessekonflikt

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.

anerkendelser

dette arbejde blev støttet af det intramurale forskningsprogram fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Vi takker Dr. Seiichi Kato, Aichi Cancer Institute, Japan for fotomikrografen af patologi slides.