Mandel blev født den 29.November 1955 i Toronto, Ontario. Han voksede op med en usund frygt for, at bakterier nægtede at binde sine sko. Også kæmper med ADHD, gymnasiet var en vanskelig tid for komikeren, der til sidst droppede ud efter at være blevet udvist for at trække praktiske vittigheder på medstuderende.da han forlod skolen, blev han tæppesælger og startede en stand-up rutine. Mens han udførte sin rutine på Yuk Yuk i Toronto, fik han til sidst en uges lang bookingfunktion i 1978., På en tur til Los Angeles udførte Mandel et sæt i Comedy Store, hvilket resulterede i, at han blev en regelmæssig udøver der. Han kom til national opmærksomhed i USA i løbet af et seksårigt løb på St. andre steder i 1982, hvor han spillede Dr. .ayne Fiscus. I løbet af denne tid gav han også udtryk Gi .mo i 1984 hit Gremlins, og dens 1990 efterfølger Gremlins 2: The ne.Batch. I de første to sæsoner af Muppet Babies udtrykte han Bunsen honningdug, dyr og Skeeter. Mandel gik ud over skuespillerroller og var skaberen og e .ecutive producer af Bobbys verden fra 1990 til 1998.,
i 2005 fandt Mandel sin største succes som game Sho.vært for Deal or No Deal. Varemærker hans underskrift knytnæve bump for at undgå at ryste hænder, mandel endelig afsløret for verden, hvor slemt hans OCD var. Kontrol af dørhåndtag 32 gange, vaske hænderne, indtil de var rå, nægter at røre ved gelændere og offentlige badeværelser for at nævne nogle få, Mandel brugte sin nye fundne berømmelse til at kaste lys over stigmatiseringen af mental sundhed, vidner om Capitol Hill. I 2008 udgav han en selvbiografi med titlen” Here ‘s The Deal: Don ‘t Touch Me”, som skinner lys, men også pokes sjovt på hans irrationelle frygt.,
i øjeblikket er Mandel dommer på America ‘ s Got Talent, som har vist sin frygt for bakterier flere gange fra forskellige handlinger. Intet af dette har dog forhindret ham i at bringe bedre opmærksomhed på disse spørgsmål for at hjælpe mennesker over hele verden.
