sædfunktion
In vivo er ejakuleret sæd fra alle eutheriske pattedyr ikke i stand til at befrugte, før de har gennemgået kapacitet, hvilket gør det muligt for acrosomreaktionen (AR) at finde sted, når spermato .oer nærmer sig eller kontakter oocytten . Kapacitation er et tidsafhængigt fænomen, hvor det absolutte Tidsforløb er artsspecifikt ., Det forbereder sæden til at gennemgå AR med den ledsagende frigivelse af lytiske en .ymer og eksponering af membranreceptorer, som er nødvendige for sædindtrængning gennem spermona pellucida (pp) og fusion med oolema . Sperm transport gennem det kvindelige kønsorgan kan forekomme ganske hurtigt (gange så kort som 15-30 min er blevet rapporteret hos mennesker), mens kapacitans kan tage fra 3 h til 24 h . Det spekuleres; derfor er denne kapacitet ikke afsluttet, før spermato .oerne er kommet ind i cumulus oophorus., Denne forsinkelse er fysiologisk gavnlig, fordi spermato .oer ikke reagerer på AR-inducerende signaler, før de nærmer sig ZP, forhindrer for tidlig ARs, der i sidste ende fører til sædets manglende evne til at trænge ind i ægbeklædningerne . Sædkapacitation er en postejaculatorisk modifikation af sædplasmamembranen, som involverer mobilisering og/eller fjernelse af overfladekomponenter, herunder glycoproteiner, dekapaciteringsfaktor, akrosomstabiliserende faktor og acrosininhibitor. Sperm kapacitet indebærer store biokemiske og biofysiske ændringer i membranen kompleks og energi metabolisme., Tilstedeværelsen af høje koncentrationer af kolesterol i sædvæsken, som fastholder et højt kolesterol koncentration i sædceller membraner, synes at være den vigtigste faktor for at hæmme capacitation . Kapacitation er forbundet med en forøget membranfluiditet, forårsaget af fjernelse af kolesterol fra sædplasmamembranen via sterolacceptorer, der er til stede i sekretionerne i kvindelige kanaler . En markant ændring i sædmotilitet, kaldet hyperaktivering, er også forbundet med kapacitation., Hyperaktiverede spermato .oer udviser et ekstremt kraftigt, men ikke-progressivt motilitetsmønster som et resultat af Ca2+ – tilstrømning, hvilket medfører øget flagellær krumning og ekstrem lateral bevægelse af sædhovedet . Proteasome deltager i aktivering af calciumkanaler, der også fører til en øget membranfluiditet og permeabilitet . Disse hændelser efterfølges af eller forekommer samtidig med (1) et fald i nettooverfladeafladning, (2) hengiven område af intramembranprotein og steroler og (3) øgede koncentrationer af anioniske phospholipider ., Hyperaktiveret motilitet er vigtig for sædindtrængning i de intakte oocyt–cumuluskomplekser både in vitro og in vivo .
spermato .onen binder til Thep med sin intakte plasmamembran efter at have trængt ind i cumulus oophorus. Spermbinding sker via specifikke receptorer til glycp glycoproteiner placeret over det forreste sædhoved . Glycosylering af glycp glycoproteiner er et vigtigt aspekt af sperm–glycp interaktion., Det antages, at humant glycoproteinp glycoprotein-3 (.p3) har en central rolle i indledningen af AR ; det er imidlertid for nylig blevet påvist, at humanpp1 og .p4 også er impliceret i processen . AR er en stimulus-sekretionskoblet e .ocytotisk begivenhed, hvor akrosomet smelter sammen med den overliggende plasmamembran . De flere fusioner mellem den ydre akrosomale membran og plasmamembranen resulterer i frigivelse af hydrolytiske en .ymer (for det meste acrosin) og eksponering af nye membrandomæner, som begge er essentielle, hvis befrugtning skal gå videre., De hydrolytiske en .ymer frigivet fra akrosomet fordøjer ZP, hvilket gør det muligt for spermato .onen at trænge ind i oocytten . AR ser ud til at være fysiologisk induceret af naturlige stimulanter, såsom follikelvæsken (FF), progestin, progesteron og hydro .yprogesteron . Follikulær væske og cumulus celler indeholder protein-bundet progesteron, der er blevet identificeret som en af de vigtigste acrosom-reaktion-inducerende midler . Follikulær væske stimulerer AR på en dosisafhængig måde ., En forbindelse mellem lokalt produceret østradiol ved ejakulerede spermato .oer, AR og sædkapacitation blev beskrevet . Desuden tyder beviser på, at miljømæssige østrogener signifikant kan stimulere pattedyrs sædkapacitation og AR . Derfor er AR sandsynligvis initieret, når ligander produceret af oocyten binder til sædreceptorer. Dette signal transduceres intracellulært via anden messengers, hvilket i sidste ende fører til e .ocytose ., En række af second messenger veje er blevet identificeret i den menneskelige sædceller, herunder dem, der kan resultere i aktiveringen af cyklisk adenosin monophosphat (cAMP), cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP), og phospholipid-afhængige protein kinaser . Disse kinaser kaldes henholdsvis proteinkinase a, proteinkinase G og proteinkinase C. Det er muligt, at disse veje interagerer for at sikre en optimal respons på det rigtige sted og tidspunkt under befrugtningsprocessen., Selvom koncentrationen af cGMP i ejakuleret human sæd er næsten syv gange lavere end cAMP, spekuleres det i, at begge nukleotider har en lignende rolle i AR, da deres afhængige proteinkinaser er nært beslægtede . AR kan også induceres af kunstige stimulanter, der forårsager og øger sperm intracellulært calcium .
Akrosomintegritet er afgørende for befrugtning. En høj andel sæd med intakte akrosomer ses i ejakulater af normale mænd. I sådanne individer, dog ∼5-20% sædceller kan udvise spontane ARs, der er uden klinisk betydning ., Omvendt kan flere unormale tilstande, der påvirker sædakrosomet, føre til en nedsat befrugtningsevne. Akrosomløse rundhovedede spermato .oer (Globo .oospermiske spermato .oer) er ikke i stand til at befrugte oocytterne, og øgede procentdele af morfologisk unormale akrosomer var relateret til befrugtningssvigt i assisteret reproduktionsteknologi (ART) ved anvendelse af konventionel in vitro-befrugtning (IVF) . For AR er et tidsafhængigt fænomen, det kan ikke finde sted for tidligt eller for sent ., Både for tidlig AR og spermato .oas manglende evne til at frigive det akrosomale indhold som reaktion på korrekt stimuli (kendt som AR-insufficiens) har været forbundet med uforklarlig mandlig infertilitet . Selv om årsagen til for tidlig AR er ukendt, tidlig (stimulus-uafhængige) indledning af acrosomal exocytosis synes at være relateret til en forstyrrelse af plasma-membran stabilitet. I denne situation involverer AR muligvis ikke en for tidlig aktivering af den receptormedierede proces, men afspejler snarere en iboende skrøbelighed i sædmembranen, hvilket fører til et receptoruafhængigt akrosomalt tab ., Antisperm antistoffer (asa) kan påvirke sædets evne til at gennemgå kapacitation og AR negativt . Chang et al. rapporteret en reduktion i befrugtningshastighed enten af IgG direkte bundet til sæd eller IgM til stede i kvindelig serum. Kombinationen af IgG og IgA kan have en synergistisk negativ effekt på befrugtningen . Giftige stoffer til sædceller kan også påvirke AR. Høje koncentrationer af diætfytokemikalier, såsom genistein, isoflavon og β-lapachon, viste sig at undertrykke AR på en dosis – og tidsafhængig måde i rottemodellen ., Inhibering af AR af genistein synes at involvere proteinkinase C-vejen, mens β-lapachon har en direkte cytotoksisk virkning på sædcellemembranen. Det foreslås, at genistein og β-lapachon kan have indflydelse på mandlig fertilitet via AR-suppression i høje doser og AR-induktion i lave doser . Calciumkanalblokkere kan også forstyrre den ar-eksocytotiske begivenhed., Sædinkubation med calciumblokkere, såsom trifluopera .in (calmodulininhibitor), verapamil (Ca2+ kanalinhibitor) og nifedipin (spændingsafhængig Ca2+ kanalinhibitor) reducerede signifikant hamsterspermens evne til at gennemgå AR .
nylige publikationer om AR har fokuseret på de biokemiske og funktionelle aspekter af sæd–oocytfusion. Det er blevet påvist, at hos mennesker binderpp1 ud over andp3 og andp4 sig til kapaciterede spermato .oer og inducerer akrosomal eksocytose ., Den ARP3-inducerede AR involverer aktivering af T-type spændingsdrevne calciumkanaler (VOCCs), mens Vocp1 – og .p4 involverer T – og L-Type VOCCs. Chiu et al. rapporterede, at glycodelin-a, et glycoprotein, der er til stede i den kvindelige reproduktive kanal, sensibiliserer spermato .oer til denpp-inducerede AR i en glycosyleringsspecifik mekanisme, der involverer aktivering af adenylylcyklase/PKA-vejen, undertrykkelse af ekstracellulær signalreguleret kinase-aktivering og opregulering af .p-induceret calciumtilstrømning., Disse fund antyder, at glycodelin-a kan være vigtig in vivo for at sikre fuld lydhørhed af humane spermato .oer over for ZP.