KLINISK FARMAKOLOGI
Generelt
Propranolol er en ikke-selektive beta-adrenerg receptor blokerende agent besidder ingen andre autonome nervesystem aktivitet. Det konkurrerer specifikt med beta-adrenerge receptoragonistmidler til tilgængelige receptorsteder. Når adgangen til beta-receptorsteder blokeres af propranolol, reduceres de kronotrope, inotrope og vasodilatorresponser på beta-adrenerg stimulering proportionalt., Ved doser, der er større end krævet til beta-blokade, udøver propranolol også en quinuinidinlignende eller bedøvelseslignende membranvirkning, som påvirker hjerteaktionspotentialet. Betydningen af membranvirkningen i behandlingen af arytmier er usikker.
virkningsmekanisme
mekanismen for den antihypertensive virkning af propranolol er ikke fastlagt., Faktorer, der kan bidrage til den antihypertensive foranstaltninger, omfatter: (1) nedsat minutvolumen, (2) hæmning af renin frigivelse af nyrerne, og (3) reduktion af tonic sympatiske nerve udstrømning fra det vasomotoriske center i hjernen. Selvom total perifer resistens oprindeligt kan stige, justeres den til eller under forbehandlingsniveauet ved kronisk brug af propranolol. Virkninger af propranolol på plasmavolumen synes at være mindre og noget varierende.,
ved angina pectoris reducerer propranolol generelt iltbehovet i hjertet på et givet indsatsniveau ved at blokere de catecholamininducerede stigninger i hjerterytmen, systolisk blodtryk og hastigheden og omfanget af myokardisk sammentrækning. Propranolol kan øge iltbehov ved at øge venstre ventrikulær fiberlængde, ende diastolisk tryk og systolisk udstødningsperiode. Den netto fysiologiske virkning af beta-adrenerge blokade er normalt fordelagtig og manifesteres under træning ved forsinket begyndelse af smerte og øget arbejdskapacitet.,
Propranolol udøver sine antiarytmiske virkninger i koncentrationer forbundet med beta-adrenerg blokade, og dette ser ud til at være dets vigtigste antiarytmiske virkningsmekanisme. I doser, der er større end krævet til beta-blokade, udøver propranolol også en quinuinidinlignende eller bedøvelseslignende membranvirkning, som påvirker hjerteaktionspotentialet. Betydningen af membranvirkningen i behandlingen af arytmier er usikker.
mekanismen for den antimigraine virkning af propranolol er ikke fastlagt., Beta-adrenerge receptorer er blevet påvist i hjernens Piale kar.
den specifikke mekanisme for propranolols antitremorvirkninger er ikke fastlagt, men beta-2 (noncardiac) receptorer kan være involveret. En central effekt er også mulig. Kliniske undersøgelser har vist, at Inderal (propranolol) er til gavn ved overdrevet fysiologisk og essentiel (familiær) tremor.
farmakokinetik og lægemiddelmetabolisme
Absorption
Propranolol er meget lipofil og absorberes næsten fuldstændigt efter oral administration., Det gennemgår imidlertid høj first-pass metabolisme i leveren, og i gennemsnit når kun omkring 25% af propranolol den systemiske cirkulation. Maksimale plasmakoncentrationer forekommer cirka 1 til 4 timer efter en oral dosis.50% uden ændring i tid til maksimal koncentration, plasmabinding, halveringstid eller mængden af uændret lægemiddel i urinen.
Distribution
cirka 90% af det cirkulerende propranolol er bundet til plasmaproteiner (albumin og alfai-syre glycoprotein)., Bindingen er enantiomer-selektiv. S (-)-enantiomeren er fortrinsvis bundet til alfa1 glycoprotein og R (+) – enantiomeren fortrinsvis bundet til albumin. Fordelingsvolumenet af propranolol er cirka 4 liter / kg.propranolol passerer blod-hjerne-barrieren og moderkagen og fordeles over modermælken.
metabolisme og Elimination
Propranolol metaboliseres i vid udstrækning med de fleste metabolitter, der forekommer i urinen., Propranolol metaboliseres via tre primære ruter: aromatiske hydroxylering (primært 4-hydroxylering), N-dealkylation efterfulgt af yderligere side-chain oxidation, og direkte glucuronidation. Det er blevet estimeret, at procentdelen af disse ruter til total metabolisme er henholdsvis 42%, 41% og 17%, Men med betydelig variation mellem individer. De fire hovedmetabolitter er propranololglucuronid, naphthylo .ylactic acid og glucuronsyre samt sulfatkonjugater af 4-hydro .y propranolol.,
In vitro-undersøgelser har indikeret, at den aromatiske hydro .ylering af propranolol katalyseres hovedsageligt af polymorf CYP2D6. Sidekædede o .idation medieres hovedsageligt af CYP1A2 og til en vis grad af CYP2D6. 4-hydro .y propranolol er en svag hæmmer af CYP2D6.
Propranolol er også et substrat af CYP2C19 og et substrat for tarmudstrømningstransportøren, p-glycoprotein (p-gp). Undersøgelser tyder imidlertid på, at p-gp ikke er dosisbegrænsende for intestinal absorption af propranolol i det sædvanlige terapeutiske dosisinterval.,
hos raske forsøgspersoner blev der ikke observeret nogen forskel mellem ekstensive CYP2D6-metabolisatorer (EMs) og dårlige metabolisatorer (PMS) med hensyn til oral clearance eller eliminationshalveringstid. Delvis clearance af 4-hydro .y propranolol var signifikant højere og af naphthylo .yaktisk syre signifikant lavere i EMs end PMs.
plasmahalveringstiden for propranolol er fra 3 til 6 timer.
enantiomerer
Propranolol er en racemisk blanding af to enantiomerer, R(+) og s(-). 100 gange så potent som R(+)-enantiomeren ved blokering af beta-adrenerge receptorer., Hos normale personer, der modtog orale doser af racemisk propranolol, overskred S(-)-enantiomer-koncentrationerne r (+) – enantiomeren med 40-90% som et resultat af stereoselektiv levermetabolisme. Clearance af det farmakologisk aktive s(-)-propranolol er lavere end R(+)-propranolol efter intravenøse og orale doser.
Specielle Populationer
Geriatrisk
Clearance af propranolol er reduceret med aldring på grund af fald i oxidation kapacitet (ring oxidation og side-chain oxidation). Konjugationskapaciteten forbliver uændret., I en undersøgelse af 32 patienter en alder af 30 år til 84 år givet en enkelt 20-mg-dosis propranolol, en omvendt korrelation blev fundet mellem alder og delvis metaboliske frirum til 4-hydroxypropranolol (40 HK-ring oxidation), og at naphthoxylactic syre (NLA-side chain-oxidation). Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem alder og partiel metabolisk clearance med propranololglucuronid (pplg-konjugation).,
Køn
I en undersøgelse af 9 raske kvinder og 12 raske mænd, hverken administrationen af testosteron eller regelmæssig løbet af menstruationscyklus påvirkes plasma binding af propranolol enantiomerer. I modsætning hertil var der en signifikant, skønt ikke-enantioselektiv formindskelse af bindingen af propranolol efter behandling med ethinylestradiol., Disse resultater er i overensstemmelse med en anden undersøgelse, hvor administrationen af testosteron cypionate bekræftet stimulerende rolle af dette hormon om propranolol stofskifte og konkluderede, at frigang af propranolol på mænd er afhængige af cirkulerende koncentrationer af testosteron. Hos kvinder, ingen af de metaboliske frirum for propranolol viste nogen signifikant sammenhæng med enten estradiol eller testosteron.,
Race
en undersøgelse udført med 12 kaukasiske og 13 afroamerikanske mandlige forsøgspersoner, der tog propranolol, viste, at ved steady state var clearance af R (+)-og S ( -)-propranolol omkring 76% og 53% højere hos afroamerikanere end hos kaukasiere.
kinesiske forsøgspersoner havde en større andel (18% Til 45% højere) ubundet propranolol i plasma sammenlignet med kaukasiere, hvilket var forbundet med en lavere plasmakoncentration af alfa1-syre glycoprotein.,
nyreinsufficiens
i en undersøgelse foretaget I 5 patienter med kronisk nyresvigt, 6 patienter på regelmæssig dialyse, og 5 raske forsøgspersoner, som fik en enkelt oral dosis på 40 mg propranolol, skal den maksimale plasmakoncentration (Cmax) af propranolol på kronisk nyresvigt gruppe var 2 til 3 gange højere (161±41 ng/mL) end dem, der er observeret i dialyse patienter (47±9 ng/mL) og i raske forsøgspersoner (26±1 ng/mL). Propranolol plasmaclearance blev også reduceret hos patienter med kronisk nyresvigt.,
undersøgelser har rapporteret en forsinket absorptionshastighed og en reduceret halveringstid for propranolol hos patienter med nyresvigt af forskellig sværhedsgrad. På trods af denne kortere plasmahalveringstid var propranolol-peak-plasmaniveauer 3-4 gange højere, og de totale plasmaniveauer af metabolitter var op til 3 gange højere hos disse patienter end hos personer med normal nyrefunktion.
kronisk nyresvigt er blevet forbundet med et fald i lægemiddelmetabolismen via nedregulering af hepatisk cytokrom P450-aktivitet, hvilket resulterer i en lavere “first-pass” – clearance.,
Propranolol er ikke signifikant dialyserbar.
leverinsufficiens
Propranolol metaboliseres i vid udstrækning af leveren. I en undersøgelse foretaget i 7 patienter med cirrose og 9 raske forsøgspersoner modtager 80-mg oral propranolol hver 8. time i 7 doser, steady-state ubundet propranolol koncentration hos patienter med levercirrose (skrumpelever) blev forøget 3-fold i forhold til kontrol. Ved cirrose steg halveringstiden til 11 timer sammenlignet med 4 timer (se forholdsregler).,
Lægemiddelinteraktioner
Interaktioner med Substrater, Inhibitorer eller Induktorer af Cytochrom P-450 Enzymer, Fordi propranolol stofskifte indebærer, at flere veje i cytochrom P-450 system (CYP2D6, 1A2, 2C19), co-administration med de lægemidler, som metaboliseres af, eller effekten af den aktivitet (induktion eller hæmning) af en eller flere af disse veje kan føre til, at klinisk relevante interaktioner (se LÆGEMIDDELINTERAKTIONER under FORHOLDSREGLER).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Der blev ikke observeret interaktion med omepra .ol.
induktorer af hepatisk lægemiddelmetabolisme
blodniveauer af propranolol kan reduceres ved samtidig administration med induktorer såsom rifampin, ethanol, phenytoin og phenobarbital. Cigaretrygning inducerer også levermetabolisme og har vist sig at øge clearance af propranolol op til 77%, hvilket resulterer i nedsatte plasmakoncentrationer.
kardiovaskulære lægemidler antiarytmika
AUC for propafenon øges med mere end 200% ved samtidig administration af propranolol.,
metabolismen af propranolol reduceres ved samtidig administration af quinuinidin, hvilket fører til en to-tre gange øget blodkoncentration og større grader af klinisk beta-blokade.
metabolismen af lidokain hæmmes ved samtidig administration af propranolol, hvilket resulterer i en 25% stigning i lidokainkoncentrationer.
calciumkanalblokkere
den gennemsnitlige CMA.og AUC for propranolol øges henholdsvis med 50% og 30% ved samtidig administration af nisoldipin og med 80% og 47% ved samtidig administration af nicardipin.,
den gennemsnitlige CMA.og AUC for nifedipin øges med henholdsvis 64% og 79% ved samtidig administration af propranolol.
Propranolol påvirker ikke farmakokinetikken af verapamil og norverapamil. Verapamil påvirker ikke farmakokinetikken af propranolol.
Ikke-Hjerte-kar-Medicin
Migræne Medicin
Administration af zolmitriptan eller rizatriptan med propranolol resulterede i øgede koncentrationer af zolmitriptan (AUC steg med 56% og Cmax med 37%) eller rizatriptan (AUC og Cmax var steget med 67% og 75%, henholdsvis).,
theophyllin
samtidig administration af theophyllin og propranolol nedsætter theophyllins orale clearance med 30% Til 52%.
Benzodiazepiner
Propranolol kan hæmme metaboliseringen af diazepam, hvilket resulterer i øgede koncentrationer af diazepam og metabolitter. Dia .epam ændrer ikke farmakokinetikken af propranolol.
farmakokinetik af oxazepam, triazolam, lorazepam og alprazolam er ikke påvirket af co-administration af propranolol.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Samtidig administration med aluminiumhydro .idgel (1200 mg) kan resultere i et fald i propranololkoncentrationer.
samtidig administration af metoclopramid med den langtidsvirkende propranolol havde ingen signifikant effekt på propranolols farmakokinetik.
lipidsænkende lægemidler
samtidig administration af cholestyramin eller colestipol med propranolol resulterede i op til 50% fald i propranololkoncentrationer.
samtidig administration af propranolol og lovastatin eller pravastatin reducerede 18% Til 23% AUC for begge, men ændrede ikke deres farmakodynamik., Propranolol havde ingen effekt på fluvastatins farmakokinetik.
Warfarin
Samtidig administration af propranolol og warfarin har vist sig at øge warfarin biotilgængelighed og øge protrombintid.
alkohol
samtidig brug af alkohol kan øge plasmaniveauet af propranolol.
Farmakodynamik Og Kliniske Effekter
Hypertension
I en retrospektiv, ukontrolleret undersøgelse, 107 patienter med diastolisk blodtryk 110 til 150 mmHg modtaget 120 mg propranolol t.jeg.d., i mindst 6 måneder ud over diuretika og kalium, men uden andet antihypertensivt middel. Propranolol bidrog til kontrol af diastolisk blodtryk, men størrelsen af virkningen af propranolol på blodtrykket kan ikke konstateres.
Angina Pectoris
I en dobbelt-blind, placebo-kontrolleret undersøgelse af 32 patienter af begge køn, i alderen 32 til 69 år, med stabil angina, propranolol 100 mg t.jeg.d. blev omdelt i 4 uger, og er vist at være mere effektiv end placebo til at reducere antallet af angina episoder og i forlængelse af den samlede træningstid.,
Atrieflimren
I en rapport om det på lang sigt (5-22 måneder) effekt af propranolol, 10 patienter i alderen 27 til 80, med atrial fibrillation og ventrikulær rate >120 beats per minut på trods af digitalis, modtaget propranolol op til 30 mg t.jeg.d. Syv patienter (70%) opnået ventrikulær sats nedsættelse <100 slag per minut.,
Myokardieinfarkt
Beta-Blokker hjerteanfald Trial (BHAT) var en National Heart, Lung and Blood Institute-sponserede multicenter, randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret forsøg i 31 AMERIKANSKE centre (plus et i Canada) i 3,837 personer uden tidligere svær kongestiv hjerteinsufficiens eller tilstedeværelsen af de seneste hjertesvigt; visse ledning fejl, angina, da myokardieinfarkt, der havde overlevet den akutte fase af myokardieinfarkt. Propranolol blev administreret med enten 60 eller 80 mg t. I.d.baseret på blodniveauer opnået under en indledende undersøgelse på 40 mg t.I. d., Terapi med Inderal (propranolol) , påbegyndt 5 til 21 dage efter infarkt, viste sig at reducere den samlede dødelighed op til 39 måneder, den længste opfølgningsperiode. Dette skyldtes primært en reduktion i hjerte-kar-dødelighed. Den beskyttende virkning af Inderal (propranolol) var konsistent uanset alder, køn eller infarktsted. Sammenlignet med placebo blev total mortalitet reduceret med 39% efter 12 måneder og 26% over en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 25 måneder. Det norske multicenterforsøg, hvor propranolol blev administreret med 40 mg q. I. d., gav samlede resultater, der understøtter resultaterne i BHAT.
selvom de kliniske forsøg anvendte enten t.I.d. eller dosing.I.d. dosering, giver kliniske, farmakologiske og farmakokinetiske data et rimeligt grundlag for at konkludere, at b.I.d. dosering med propranolol bør være tilstrækkelig til behandling af postinfarkt patienter.
migræne
i en 34-ugers, placebokontrolleret, 4-periode, dosisfindende crossover-undersøgelse med en dobbeltblind randomiseret behandlingssekvens modtog 62 patienter med migræne propranolol 20 til 80 mg 3 eller 4 gange dagligt., Headache unit inde., en sammensat af antallet af dage med hovedpine og den tilhørende sværhedsgrad af hovedpine, blev signifikant reduceret for patienter, der fik propranolol sammenlignet med dem, der fik placebo.
essentiel Tremor
i en 2-ugers, dobbeltblind, parallel, placebokontrolleret undersøgelse af 9 patienter med essentiel eller familiær tremor, propranolol, i en dosis titreret efter behov fra 40-80 mg t.I.d. reduceret tremor sværhedsgrad sammenlignet med placebo.,
Hypertrophic Subaortic Stenosis
I en ukontrolleret serie af 13 patienter med New York Heart Association (NYHA) klasse 2 eller 3 symptomer og hypertrophic subaortic stenosis diagnosticeret på hjertekateterisation, mundtlig propranolol 40-80 mg t.jeg.d. blev administreret og patienter blev fulgt i op til 17 måneder. Propranolol var forbundet med forbedret NYHA klasse for de fleste patienter.,
Fæokromocytom
I en ukontrolleret serie af 3 patienter med noradrenalin-secernerende fæokromocytom, der var forbehandles med en alfa-adrenerg blokker (prazosin), perioperative brug af propranolol ved doser på 40-80 mg t.jeg.d. resulterede i symptomatisk blodtryk kontrol.