Kommer Amyloidplaquesues i Al ?heimer's altid først?

forskere fandt et uventet mønster i en gruppe ældre voksne, der kan udfordre den “amyloid-første” model af Al .heimers sygdom.

teorien, som postulerer, at hjernens amyloidplaquesues forekommer før neurodegeneration og kognitive ændringer, antager, at kognitive underskud ikke går forud for akkumulerende satser for amyloidaflejring i Al .heimers sygdom.,

men denne gruppe af individer-hvis baseline-amyloidniveauer statistisk lignede kognitivt normale mennesker-viste objektivt definerede subtile kognitive underskud ved baseline og øget hjernens amyloidaflejring på PET-billeddannelse over 4 år, rapporterede Mark Bondi, ph.d., fra San Diego Veterans Affairs (VA) Healthcare System og University of California San Diego (UCSD) og kolleger.

de havde også hurtigere udtynding af entorhinal Corte.end folk, der var kognitivt normale, skrev forskerne i neurologi.,

disse fund antyder, at amyloidakkumulering muligvis ikke nødvendigvis kommer først i al .heimers sygdomsproces, sagde første forfatter Kelsey Thomas, ph.d., også fra San Diego VA-systemet og UCSD.”tidligere arbejde har sandsynligvis brugt tænkning og hukommelsestest, der er for rå til at fange subtile kognitive ændringer,” fortalte hun MedPage i dag., “Den nuværende undersøgelse antyder, at følsomme neuropsykologiske foranstaltninger kan bruges til at identificere subtile kognitive vanskeligheder og ineffektivitet tidligere i sygdomsprocessen end tidligere antaget muligt, mens amyloid stadig akkumuleres hurtigere og neurodegenerative ændringer er lige begyndt.”

” meget af forskningen, der undersøger mulige behandlinger for al .heimers sygdom, har fokuseret på at målrette amyloid, ” tilføjede hun. “Men baseret på vores resultater, måske at fokus skal skifte til andre mulige mål.,”

amyloid-first-modellen står også over for andre empiriske udfordringer, observerede Beth snit., ph. d., fra University of Pittsburgh og Adam Brickman, ph. d., fra Columbia University i Ne. York City, i en ledsagende redaktion. Post mortem-prøver har vist, at intraneuronal patologi kan udvikle sig mange år før amyloidplaquesues, bemærkede de. 15% til 30% af uhindrede voksne har tegn på neurodegeneration uden væsentlig amyloidose, fortsatte de.,

” mislykkede højt profilerede antiamyloidforsøg har styrket reundersøgelse af antagelser og tvunget overvejelse af alternative hypoteser om al .heimers sygdomspatogenese og levedygtige terapeutiske mål,” skrev snit.og Brickman. “Der er en stigende beregning af sygdommens kompleksitet og heterogenitet.”

mens 2018 National Institute on Aging-Al .heimers Association Research Frame .ork har en vis fleksibilitet, “er det stift i sit krav om, at bevis for nuværende amyloidose definerer Al .heimers kontinuum,” påpegede de.,

“Forfalskelige hypoteser, såsom Den, der er fremsat i Thomas, et al., er kritiske for fremskridt på området og i sidste ende for at finde effektive interventioner,” tilføjede de.

“resultaterne af denne undersøgelse udfordrer faktisk de fremherskende modeller for både amyloidens initierende rolle og kravet om biomarkørbevis for amyloid til definition af Al .heimers kontinuum.,”

i deres undersøgelse så Bondi og medforfattere på 747 deltagere uden demens i Al .heimers sygdom Neuroimaging Initiative (ADNI), en kohort, der er blevet fulgt siden 2003 for at studere al .heimers sygdomsprogression.

alle deltagere havde serielle amyloid PET-scanninger og strukturelle MRI ‘ er. I denne undersøgelse blev 305 patienter klassificeret som kognitivt normale, 289 havde mild kognitiv svækkelse (MCI), og 153 havde objektivt definerede, subtile kognitive vanskeligheder (Obj-SCD). Gennemsnitlig alder ved baseline på tværs af grupper var omkring 72 og omtrent halvdelen var kvinder.,kognitive vanskeligheder i Obj-SCD-gruppen blev identificeret ved baseline neuropsykologisk test, der omfattede processcoring, hvilket afspejlede, hvordan deltagerne løste problemer. “Procesresultater måler, hvor effektivt nogen lærer og husker nye oplysninger, og hvilke typer fejl de laver,” forklarede Thomas.

efter justering for alder, uddannelse, køn, APOE44 allelfrekvens og baseline amyloidniveau viste Obj-SCD-gruppen en hurtigere stigning i amyloidakkumulering end den kognitivt normale gruppe over 4 år., Obj-SCD-gruppen havde også hurtigere entorhinal kortikal udtynding sammenlignet med den kognitivt normale gruppe.

til sammenligning havde MCI-gruppen ikke hurtigere amyloidakkumulering end kognitivt normale deltagere, men viste hurtigere entorhinal kortikal udtynding og hurtigere hippocampal atrofi over 4 år.

i al .heimers sygdomsforskning undersøges procesresultater sjældent, bemærkede Thomas., “Denne undersøgelse antyder, at disse meget følsomme procesresultater kan bruges til at identificere personer, der er i fare for fremtidig amyloidakkumulering og tidlige neurodegenerative ændringer, før ærlig kognitiv svækkelse forbundet med en mild diagnose af kognitiv svækkelse,” sagde hun.

På trods af den nylige vægt på at karakterisere Al .heimers baseret på biomarkørprofiler, er det de kognitive underskud og funktionsnedsættelse, der er “mest problematiske for patienter og deres familier, og som illustreret i Thomas, et al., undersøgelse, meget forudsigelig for sygdomsforløbet, ” skrev snit.og Brickman. Der er et ” stort behov for at fortsætte med at fokusere på kognition, herunder implementering og udvikling af metoder, der skubber grænserne for tidlig opdagelse,” fortsatte de.

flere begrænsninger af denne undersøgelse er værd at huske på, tilføjede redaktionen., “Resultaterne er ikke en stærk afvisning af amyloid-første model som baseline amyloid niveauer var numerisk, om end ikke statistisk set højere i gruppen med subtile kognitive vanskeligheder, hvilket tyder på muligheden af, at start af fibrillar eller måske opløselige former af beta-amyloid kan have foran eller sammen med kognitive,” skrev de. “Det er også ukendt, om sådanne subtile kognitive problemer repræsenterer langsigtede, træklignende sårbarheder eller nyere tilbagegang.,”

undersøgelsen skal også replikeres i mere forskellige populationer for at sikre, at processcorerne, der bruges til at klassificere subtile kognitive vanskeligheder, er passende for andre grupper udover ADNI-prøven, som overvejende er hvid og højtuddannet, tilføjede Thomas. Fremtidige arbejde bør undersøge overgangen fra kognitivt normal til Obj-SCD og bestemme tilknyttede langsgående ændringer i amyloid, tau, og neurodegeneration.

det er vigtigt, at patienterne heller ikke var blevet fulgt længe nok til at bestemme en konverteringshastighed til åben Al .heimers sygdom.,