kronisk myelomonocytisk leukæmi
kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) er en klonal stamcelleforstyrrelse, der har træk ved både et myelodysplastisk syndrom (MDS) og en myeloproliferativ neoplasma (MPN) og klassificeres således af Verdenssundhedsorganisationen (.ho) som en blandet MDS / MPN-lidelse. Den typiske manifestation af CMML er perifer blodmonocytose. Patienter typisk til stede med cytopenier og splenomegali. Det er en sjælden lidelse med dårlig langsigtet prognose og få effektive behandlingsmuligheder.,
er du sikker på, at din patient har kronisk myelomonocytisk leukæmi? Hvad skal du forvente at finde?,eater end 1 109 109/L)
færre end 20% blaster i blodet eller knoglemarven (inklusive myeloblaster, monoblaster og promonocytter)
fravær af Philadelphia-kromosom og BCR/ABL-fusionsgen
myelodysplastiske egenskaber: dysplasi, der involverer en eller flere myeloide slægter
Hvis myelodysplastiske egenskaber er fraværende, kan diagnosen cmml stadig stilles, hvis de tre andre kriterier ovenfor er opfyldt, og en erhvervet klonal abnormitet er til stede, eller der er vedvarende perifer blodmonocytose, og alle andre årsager til monocytose er udelukket.,
CMML kan yderligere opdeles i to kategorier afhængigt af antallet af blaster, der findes i det perifere blod og knoglemarv, CMML-1 med mindre end 5% blaster i perifert blod og mindre end 10% i knoglemarv, og CMML-2 med 5 til 19% blaster i perifert blod og / eller 10 og 19% i knoglemarven.
de kliniske, hæmatologiske og morfologiske træk ved CMML er heterogene, og sygdomspræsentation kan variere fra en for det meste myelodysplastisk variant til et for det meste myeloproliferativt udseende., Almindelige tegn og symptomer omfatter træthed, splenomegali og hepatomegali, vægttab, feber, og nattesved. Cirka 50% af patienterne har normalt eller let nedsat antal hvide blodlegemer (bcbc) med monocytose. Patienter kan være neutropeniske og har andre funktioner ved MDS. I resten af patienterne øges countbc-antallet på tidspunktet for diagnosen, og sygdommen har træk, der er myeloproliferative.cytogenetiske abnormiteter findes hos 20 Til 40% af patienterne med CMML, men der er ingen konsekvent tilbagevendende træk.,
pas på andre tilstande, der kan efterligne kronisk myelomonocytisk leukæmi:
for at bekræfte diagnosen CMML skal andre myeloide maligniteter udelukkes.
kronisk myeloid leukæmi (CML) bør udelukkes ved screening for BCR-ABL-genfusion. Derudover skal atypisk Philadelphia-kromosom-negativ (Ph-) CML udelukkes., Tilfælde af MDS/MPN med eosinofili, der er forbundet med t(5;12) (spørgsmål 31-33;p12)/ETV6-PDGFRBwhich tidligere var inkluderet i CMML kategori er nu tildelt til en separat gruppe af myeloid neoplasmer, der er forbundet med eosinofili, og abnormiteter i PDGFRA, PDGFRB, eller FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1).Denne gruppe af myeloide neoplasmer er normalt følsom over for imatinib-behandling.
andre ondartede og ikke-ondartede lidelser, der kan forårsage perifer blodmonocytose, skal overvejes i differentialdiagnosen., Disse inkluderer akutte og kroniske infektioner (tuberkulose, herpesvirus), kroniske inflammatoriske tilstande (sarcoid) og andre ondartede tilstande, såsom Hodgkins lymfom.
hvilke personer er mest udsatte for at udvikle kronisk myelomonocytisk leukæmi:
Der er ingen pålidelige incidensdata tilgængelige for CMML, da det ofte blev grupperet i forskellige diagnostiske kategorier, såsom CML eller MDS.
CMML er en mandlig dominerende lidelse, med cirka dobbelt så mange mænd som kvinder, der har sygdommen. Medianalderen ved præsentationen ligger i området 65 til 75 år.,
etiologien af denne hæmatologiske malignitet er ukendt. Miljøkarcinogener, ioniserende stråling og tidligere eksponering for cytotoksiske stoffer kan være ansvarlige for nogle af tilfældene.
hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?
følgende laboratorietest er nødvendig til diagnose og håndtering af mistænkt CMML
rutinemæssige blodprøver
komplet blodtælling med omhyggelig undersøgelse af perifer udstrygning, nyre-og leverfunktionstest, elektrolytter, urinsyre og laktatdehydrogenase., Cytogenetik og FISKEANALYSE bør udføres. Perifert blodmonocytose er det vigtigste fund på perifert udstrygning. Blaster og promonocytter kan ses, men bør være mindre end 20%. Andre ændringer i perifert blod er variable. Neutrofile forstadier tegner sig normalt for mindre end 10% af WBCs. Eosinofiler er normalt normale i antal, men i specifikke tilfælde kan øges dramatisk; sidstnævnte er normalt forbundet med specifikke cytogenetiske abnormiteter. Mild anæmi er et almindeligt fund. Blodpladetællinger varierer, men trombocytopeni er ofte til stede. Store blodplader kan observeres.,
Invasive procedurer
knoglemarvsbiopsi og aspiration. Knoglemarven af CMML er normalt hypercellulær og kan demonstrere monocytisk eller granulocytisk hyperplasi. Monocytisk spredning er altid til stede, men kan være vanskelig at værdsætte. Dysgranulopoiesis er til stede i marven hos de fleste patienter, og dyserythropoiesis observeres hos over halvdelen af patienterne. Mikromegakaryocytter eller megakaryocytter med unormalt loberede kerner findes hos størstedelen af patienterne. En vis grad af fibrose ses hos op til 30% af patienterne med CMML.,
hvilke billeddannelsesundersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige til at stille eller udelukke diagnosen kronisk myelomonocytisk leukæmi?
Der er ingen specifikke billeddannelsesundersøgelser, der er nødvendige for diagnosen CMML.
hvis du beslutter, at patienten har kronisk myelomonocytisk leukæmi, hvilke behandlingsformer skal du straks starte?
Der kræves normalt ingen emergent terapi. I tilfælde af omdannelse til akut myeloid leukæmi (AML) kan det være nødvendigt at indlede passende behandling hurtigt.
mere definitive terapier?,
behandling af CMML er meget heterogen, lige fra bedste understøttende pleje, cytoreduktive behandlinger og hypomethyleringsmidler til allogen stamcelletransplantation.
da CMML indtil for nylig var inkluderet i MDS-kategorien, stammer de fleste data om behandling af CMML fra MDS-forsøgene, og på dette tidspunkt er de to hypomethyleringsmidler, a .acitidin og decitabin, de eneste to Food and Drug Administration (FDA) godkendte midler til behandling af CMML. Imidlertid blev kun et lille antal patienter med CMML inkluderet i forsøgene, der testede disse midler i MDS.,
et par små undersøgelser, der undersøger hypomethyleringsmidler specifikt hos patienter med CMML, viser også aktivitet. En enkelt center a .acitidin undersøgelse kiggede på 38 patienter med CMML. Den samlede responsrate var 39%, med 11% komplet remission (CR), 3% delvis remission (PR) og 28%, der viste hæmatologiske forbedringer i henhold til international Grouporking Group (i .g) kriterier. Den samlede medianoverlevelse var 12 måneder. Der var en overlevelsesfordel hos respondenter sammenlignet med ikke responderende; henholdsvis 15, 5 måneder versus 9 måneder.,
i en anden undersøgelse af decitabin blev 19 patienter med CMML, der blev behandlet med decitabin, analyseret. Den samlede responsrate var 69%, hvor 58% af patienterne opnåede fuldstændig respons og 11% havde hæmatologisk forbedring. Disse og andre undersøgelser viser, at hypomethyleringsmidler er i stand til at inducere komplette eller delvise responser i en undergruppe af patienter med CMML med acceptable toksiciteter, men yderligere undersøgelser er nødvendige.
allogen stamcelletransplantation forbliver den eneste mulige helbredende mulighed for cmml., Da medianalderen ved diagnose er 65 til 75 år, er denne mulighed kun tilgængelig for et mindretal af patienterne. Både fuldt myeloablative regimer og reduceret intensitetskonditionering er blevet anvendt i denne gruppe af patienter, med reduceret intensitetskonditionering, der giver mulighed for en større kohorte af patienter, der skal overvejes til transplantation. På grund af den sjældne forekomst af denne lidelse og de fleste patienters avancerede alder findes der begrænsede data om resultater af allogene stamcelletransplantationer for patienter med CMML.,
behandlingsrelateret dødelighed er rapporteret at være 30 Til 40%, med 2 til 3 års samlet overlevelse på 25 Til 40%. Patienter, der får transplantationer i et relativt tidligt sygdomsstadium, ser ud til at have de bedste resultater.
hvilke andre terapier er nyttige til at reducere komplikationer?
Cytoreduktiv terapi bruges ofte i CMML og inkluderer lavdosis cytarabin, etoposid og topotecan, selvom responsraterne er meget lave.,
kombinationen af hydro .yurea med understøttende pleje (transfusionsstøtte, vækstfaktorer) bruges ofte til patienter med dårlig præstationsstatus og ældre patienter.
Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognose?
Medianoverlevelsen hos patienter med CMML er rapporteret at være cirka 12 til 40 måneder. Progression til akut leukæmi forekommer i cirka 15 til 30% af tilfældene.
da det internationale prognostiske scoringssystem (IPSS) ikke bør anvendes til CMML, er andre prognostiske modeller blevet foreslået., En række kliniske og hæmatologiske parametre, herunder sværhedsgraden af anæmi, grad af leukocytose, cytogenetik, og procentdelen af blod og knoglemarv Blaster er blevet rapporteret at være vigtige faktorer i prognosticering.
MD Anderson prognostisk Score er baseret på en undersøgelse af en kohort på 213 patienter med CMML, hvor sygdomskarakteristika var korreleret med overlevelsestider. Median overlevelse var 12 måneder i denne gruppe af patienter. Hæmoglobinniveau under 12 g / dL, tilstedeværelse af cirkulerende umodne myeloide celler, absolut lymfocytantal over 2.,510109 / L, og knoglemarvsblaster 10% eller mere blev uafhængigt forbundet med kortere overlevelse ved multivariat analyse og blev brugt til at generere en prognostisk score. Denne model identificerede fire undergrupper af patienter med gennemsnitlig samlet overlevelse på 24, 15, 8, og 5 måneder, og blev senere valideret i en prospektiv undersøgelse.,
i en anden model, der specifikt kiggede på cytogenetik hos 414 patienter fra spansk register for myelodysplastiske syndromer, der blev diagnosticeret med CMML i henhold til criteriaho-kriterier, var en unormal karyotype forbundet med dårligere samlet overlevelse og højere risiko for leukæmisk transformation.
“hvad hvis” scenarier.
hvad hvis patienter har eosinofili?
CMML med eosinofili diagnosticeres, når kriterierne for CMML er til stede, og eosinofil-tællingen i det perifere blod er mere end 1,5 109 109 / L., Disse patienter er i risiko for komplikationer relateret til degranulering af eosinofiler.
patienter med T(5:12) (3131;P12), som resulterer i dannelse af fusionsgenet TEL / Pdgfrr, er nu inkluderet i en unik enhed af myeloide neoplasmer forbundet med eosinofili og abnormiteter af PDGFRA, PDGFRB eller fgfr1. Disse translokationer resulterer i konstitutiv aktivering af TYROSINKINASEFUNKTIONEN af PDGFRB, og disse patienter skal behandles med imatinib.
Fokalforøgelse af eosinofiler kan også skyldes ledsagende mastocytose., CMML er den hyppigste ledsagende myeloide neoplasma ved systemisk mastocytose med associeret klonal hæmatologisk ikke-mastcellesygdom.
Patofysiologi
klonale cytogenetiske abnormiteter findes hos 20 Til 40% af patienterne med CMML, men ingen er sygdomsspecifikke. De hyppigste tilbagevendende abnormiteter omfatter trisomi 8, deletion 7 / 7. – og strukturelle abnormiteter af 12p., Aktiverende punktmutationer i RAS oncogen synes at være hyppigere i CMML end i andre MPN-eller MDS-lidelser og ses hos op til 40% af patienterne ved diagnose eller i løbet af sygdommen. Patienter med myeloproliferativ CMML ser ud til at have en højere mutationshastighed sammenlignet med myelodysplastisk variant. Patienter med myeloproliferativ CMML har vist sig at have dårligere overlevelsesrater, og det er muligt, at RAS-mutationer er relevante for progression af cmml.
Runt-relateret transkriptionsfaktor 1 (run .1) spiller en vigtig rolle i normal hæmatopoiesis., Sekventeringsundersøgelser viste run .1-mutationer hos 37% af patienterne med CMML på diagnosetidspunktet. Mutationer i TET2-genet er blevet identificeret i flere myeloide maligniteter, og en høj frekvens af TET2-mutationer er beskrevet i CMML (15 til 50% i forskellige undersøgelser). Faktisk ser det ud til at være muteret i meget højere frekvens i CMML sammenlignet med andre undertyper af MDS. Mutationer i CBL genet, IDH1 og IDH2, og As .l1har også været beskrevet at eksistere i højere frekvenser i CMML., Undersøgelser, der ser på prognostisk betydning af disse mutationer i CMML, er modstridende, og yderligere undersøgelse pågår.5% af patienterne med CMML har JAK2 v617f-mutationen. Disse patienter har den myeloproliferative variant af sygdommen og er til stede med splenomegali, knoglemarvsfibrose og øget megakaryopoiesis. Analyse af mutationer i CMML viser molekylær heterogenitet af denne sygdom, og at den kan være forbundet med flere mutationer, der sandsynligvis akkumuleres i løbet af sygdommen., I fremtiden vil yderligere underklassificering af patienterne baseret på tilstedeværende mutationer sandsynligvis hjælpe med prognose-og terapibeslutninger.
hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig med at diagnosticere kronisk myelomonocytisk leukæmi?
milten, leveren, huden og lymfeknuder er de mest almindelige steder med ekstramedullær leukæmisk infiltration, og generaliseret lymfodenopati kan være den præsenterende manifestation af CMML.
splenomegali er normalt resultatet af infiltration af den røde pulp af leukæmicellerne., Lymfodenopati er en usædvanlig præsentation, men det kan være tegn på sygdomsacceleration og transformation til en mere akut fase.
hvilke andre yderligere laboratorieundersøgelser kan bestilles?
cytokemiske undersøgelser, der hjælper med identifikation af monocytter, såsom alfa-naphthylacetat-esterase eller alfa-naphthylbutyrat-esterase, anbefales kraftigt, når diagnosen CMML mistænkes.
Hvad er beviset?
Bacher, U, Haferlach, t, Schnittger, S. “nylige fremskridt inden for diagnose, molekylær patologi og terapi af kronisk myelomonocytisk leukæmi”. Br J Haemat., vol. 153. 2011. s. 149-67.
Onida, f, Kantarjian, H, Smith, T. “prognostiske faktorer og scoringssystemer ved kronisk myelomonocytisk leukæmi: en retrospektiv analyse af 213 patienter”. Blod. vol. 99. 2002. s. 840-9, 2002.
Beran, m, Beren, s, Shen, Y. “prognostiske faktorer og risikovurdering ved kronisk meylomonocytisk leukæmi: valideringsundersøgelse af M. D. Anderson prognostisk scoringssystem”. Leukæmi og lymfom. vol. 48. 2007. s. 1150-60.
Emanuel, P. “blandede myeloproliferative og myelodysplastiske lidelser”. Aktuelle Hæmatologiske Maligancy Rapporter. vol. 2. 2007. s. 9-12.,
Krishnamurthy, P, Lim, .y, Nagi, W.. “allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (SCT) til kronisk myelomonocytisk leukæmi: en enkeltcenteroplevelse”. Knoglemarvstransplantation. vol. 45. 2010. s. 1502-7.
Braun, t, it .ykson, R, Renneville, A. “molekylære forudsigere af respons på decitabin ved avanceret kronisk myelomonocytisk leukæmi: et fase II-forsøg”. Blod. vol. 118. 2011. s. 3824-31.
Ricci, C, Fermo, e, Corti, S. “RAS-mutationer bidrager til udviklingen af kronisk myelomonocytisk leukæmi til den proliferative variant”. Klinisk Kræftforskning. vol. 16. 2010. PP., 2246-56.
Smith, AE, Mohammedali, AM, Kulasekararaj, A. “næste generations sekventering af TET2-genet hos 355 MDS-og cmml-patienter afslører mutantkloner med lav overflod med tidlig oprindelse, men indikerer ingen bestemt prognostisk værdi”. Blod. vol. 116. 2010. s. 3923-32.