Indledning
Maligne perifer nerve jakke tumorer (MPNSTs) er sarkomer, som stammer fra de perifere nerver eller fra celler, der er forbundet med nerve kappe, som Schwann celler, perineural celler eller fibroblaster. Da MPNSTs kan opstå fra flere celletyper, kan det overordnede udseende variere meget fra et tilfælde til det næste. Dette kan gøre diagnose og klassificering noget vanskelig., Generelt betragtes en sarkom, der stammer fra en perifer nerve eller et neurofibroma, som en mpnst. Udtrykket MPNST erstatter en række tidligere anvendte navne, herunder maligne schwannoma, neurofibrosarcoma, og neurogen sarkom (Ref. 38).,
En sarkom er defineret som en MPNST, når mindst et af følgende kriterier er opfyldt:
- Det opstår fra en perifer nerve
- Det opstår fra en allerede eksisterende godartede nerve jakke tumor (neurofibroma)
- Det viser Schwann-celle differentiering på histologiske undersøgelse
Epidemiologi
MPNSTs udgør omkring 5-10% af alle bløddelssarkomer. De kan forekomme enten spontant eller i forbindelse med neurofibromatose-1 (NF1).,
etiologien er ukendt, men der er en højere forekomst hos patienter med en historie med strålingseksponering (Refs. 1, 2, 11 og 26). Op til 50% af MPNSTs forekommer hos patienter med NF1 (Refs. 9 og 22), hvilket viser tendensen til, at denne tumor stammer fra et allerede eksisterende neurofibroma. Tværsnitsundersøgelser har tidligere vist en 1-2% prævalens af MPNST blandt NF1-patienter (Ref. 20) selv om en nylig undersøgelse viste, at disse patienter har en 10% levetid risiko for i sidste ende at udvikle en MPNST (Ref. 13).,
udviklingen af PLE .iform neurofibromer er blevet knyttet til tabet af NF1-genekspression i en musemodel, mens udviklingen af mpnst har været relateret til andre genetiske fornærmelser, såsom dem, der involverer p53 og P16 (Refs. 8, 32 og 34). Mens NF1-genaktivitet ikke uafhængigt forårsager mpnsts, kan det faktisk disponere disse patienter for en sådan begivenhed.
MPNSTs forekommer generelt i voksen alder, typisk mellem 20 og 50 år. 10-20% af tilfældene er rapporteret at forekomme i det første 2 årti af livet (Ref ., 10), med lejlighedsvise tilfælde, der involverer spædbørn så unge som 11 måneder (Ref . 12).
kliniske træk ved mpnst
MPNSTs forekommer normalt som en forstørrende palpabel masse. Smerter er en variabel klage. Hurtig udvidelse forekommer oftere i indstillingen af NF1 og bør give anledning til bekymring for ondartet degeneration af et neurofibroma., MPNSTs som følge af perifere nerver kan resultere i en række kliniske mønstre, herunder radikulær smerte, paræstesier og motorisk svaghed. De fleste MPNSTs opstå i forbindelse med store perifere nerver, som sciatic nerve, plexus brachialis og den sakrale plexus (se figur 1 og 2).
de er normalt dybt siddende og involverer ofte de proksimale øvre og nedre ekstremiteter såvel som bagagerummet., Dermal eller flad ple .iform neurofibromer, der ofte forekommer i tilfælde af NF-1, har ikke vist sig at gennemgå ondartet transformation og kræver normalt ikke nøje overvågning. På den anden side har større nodulære tumorer forbundet med store perifere nerver og dybe omfattende ple .iforme neurofibromer potentialet til at gennemgå ondartet transformation og bør observeres mere omhyggeligt (Ref. 14). I sjældne tilfælde kan der opstå flere MPNSTs i indstillingen af NF1. De fleste af disse tumorer betragtes som sarkomer af høj kvalitet med potentiale til at gentage sig såvel som at metastasere.,
henvisning til et Sarkomteam
vigtigheden af at henvise en patient til et tertiært plejecenter med en formel tværfaglig sarkomtjeneste kan ikke understreges nok. En tværfaglig sarkom service vil typisk gennemgå patientinformation og formulere en behandlingsplan inden for rammerne af en formel sarkom konference. Repræsentanter fra alle involverede discipliner vil typisk deltage og deltage aktivt. Dette giver mulighed for optimal dialog og effektiv koordinering af pleje.,
Billedbehandling
magnetisk resonansafbildning (MRI) er den valgte billedmodalitet. Til en vis grad deler MPNSTs grundlæggende billeddannelsesegenskaber med deres godartede modstykker såsom neurofibromer og Sch .annomer. Disse omfatter en fusiform form og en langsgående orientering i retning af nerven. Men nogle sondringer er bemærkelsesværdige., Store tumorer (> 5 cm), invasion af fedtplaner, heterogenitet, dårligt definerede margener og ødemer omkring læsionen antyder mere MPNSTs (Refs. 16 og 30); Se figur 3, 4 og 5.
billeddannelsesundersøgelser af brystet er en vigtig del af enhver indledende sarkomevaluering. MPNSTs er mest tilbøjelige til at metastasere til lungerne, efterfulgt af knoglen og til sidst pleura., Af denne grund er en computertomografi af brystet den foretrukne billeddannelsesundersøgelse, der screenes for fjern sygdom. En knoglescanning bør også opnås for at hjælpe med at identificere metastatisk knoglesygdom.
FDG PET er en dynamisk billeddannelsesmodalitet, der evaluerer metabolisk aktivitet ved kvantitativt at vurdere intracellulær glukoseanvendelse (Ref. 18). Det har vist sig pålideligt at identificere områder med øget metabolisk aktivitet, såsom dem, der ses ved maligniteter; se figur 6.
mens FDG PET har vist sig nyttigt til påvisning af metastatisk eller tilbagevendende sygdom (Ref., 18), dens værdi ved differentiering af ondartede nerveskedetumorer fra godartede tumorer forbliver uklar (Refs. 15, 19 og 29). For nylig er det blevet foreslået, at 18FDG PET-teknologi har prognostisk relevans. I en gennemgang af 16 NF1-patienter med mpnsts blev det konstateret, at SUV-værdier (standardiserede optagelsesværdier) forudsagde langvarig overlevelse med en nøjagtighed på 94%. Kaplan-Meier survival analyse viste en gennemsnitlig overlevelsestid på 13 måneder hos patienter med SUV-værdier på over 3, i modsætning til en gennemsnitlig overlevelsestid på 52 måneder hos patienter med SUV-værdier under 3 (Ref. 4)., Efterhånden som erfaringen med FDG PET-teknologi vokser (Ref 18), forventes afklaring af dens diagnostiske og prognostiske implikation.
MPNST-iscenesættelse
iscenesættelse beskriver de mest relevante tumoregenskaber og tillader igen tilstrækkelig planlægning og passende behandling. Derudover tilbyder iscenesættelse prognostisk information og muliggør sammenligning i forbindelse med et klinisk forsøg. Generelt er iscenesættelsessystemer designet til at beskrive enten eksisterende metastaser eller sandsynligheden for at udvikle metastaser., Med hensyn til bløddelssarkomer, iscenesættelse er afhængig af histologisk kvalitet, tumorstørrelse, tumordybde, og tilstedeværelsen eller fraværet af metastaser. I fravær af påviselige metastaser, histologisk kvalitet, tumorstørrelse, og tumordybde er de stærkeste forudsigere for eventuelle metastaser. Scenen er baseret på billeddannelsesundersøgelser, der demonstrerer sygdommens lokale og fjerne omfang, og efter den histologiske kvalitet, der beskriver de histologiske egenskaber ved individuelle tumorceller.
en række iscenesættelsessystemer er blevet beskrevet., Det mest anvendte iscenesættelsessystem er det amerikanske Blandede Udvalg for Kræftstadiesystem for bløddelssarkomer (se tabel 1). Trin i beskriver i det væsentlige enhver lavkvalitets lille bløddelssarkom uden tegn på metastase. Trin II beskriver små tumorer i høj kvalitet og store, men overfladiske tumorer i høj kvalitet uden bevis for metastase. Trin III beskriver store tumorer i høj kvalitet, der er dybe. Trin IV omfatter eventuelle tumorer med tegn på metastase. En begrænsning af dette iscenesættelsessystem er, at det ikke afspejler tumorens anatomiske placering., Dette har vist sig at være relevant, især i forbindelse med lokal gentagelse (Ref . 33).,th>
*Depth is termed superficial (above the deep fascia) or deep (deep to the deep fascia)., Retroperitoneale tumorer betragtes som dybe.
en biopsi er en integreret del af iscenesættelsessystemet. Det tilbyder både en histologisk vævsdiagnose og evnen til at bestemme læsionsgraden. Disse oplysninger tillader på sin side tilstrækkelig planlægning og adjuvansbehandling såsom stråling eller kemoterapi. Desuden er denne information indarbejdet i tumor iscenesættelse proces, som giver prognostisk information med hensyn til sygdom og behandling generaliseringer.,
fin nål aspirationer eller FNAs er en biopsi metode anvendes til at opnå individuelle celler til cytologisk gennemgang. Det kan gøres med en meget lille nål, som lettere tolereres af patienten og ofte er nyttig til at fastslå tilstedeværelsen af ondartede celler. Det er dog ikke stort nok til at demonstrere det arkitektoniske mønster i en tumor, og af denne grund bruges det ikke ofte til at stille en første diagnose. I tilfælde af etablerede diagnoser, såsom efter kirurgisk resektion af en tumor, kan FNA ofte med succes anvendes til at prøve væv, der mistænkes for at være tilbagevendende sygdom.,
En anden type af biopsi er en kerne nål eller tru-cut nål biopsi, der bruger en større hule-kede gauge nål for at opnå en større vævsprøve. Denne type prøve tilbyder inspektion af både individuelle celler såvel som det arkitektoniske arrangement af disse celler inden for en given del af tumormassen. Disse oplysninger er ofte vigtige for at etablere en histopatologisk diagnose., I mange kræftcentre i tertiær pleje udføres core needle biopsier ofte med enten CT eller ultralyd billedvejledning; se figur 7. Dette er en ambulant procedure, og det giver mulighed for tilstrækkelig vævsprøvetagning, samtidig med at blødning minimeres og kontaminering eller såning af surroundvæv med tumorceller minimeres. Derudover undgår det ofte behovet for generel anæstesi. I nogle tilfælde kræves en formel åben biopsi., Dette kan enten være en incisional biopsi, hvor et lille stykke væv fjernes fra den større tumormasse eller en e .cisional biopsi, i hvilket tilfælde hele tumoren fjernes. Generelt anbefales en incisional biopsi, når der er mistanke om en sarkom.
hvem skal udføre biopsien
fejl, komplikationer og ændringer i resultatet blev påvist at stige kraftigt, når biopsien udføres i en henvisende institution i modsætning til et sarkombehandlingscenter (Ref. 27)., Dette understreger igen vigtigheden af henvisning til et tertiært plejecenter med et tværfagligt sarkomteam.
nålebiopsi
en nålebiopsi er typisk en ambulant procedure, hvilket betyder, at patienten ikke behøver at blive på hospitalet natten over. Det udføres normalt af en interventionel radiolog, og det styres normalt af enten en ultralyd eller en CT-scanning for at sikre korrekt placering af nålen. Normalt leveres lokalbedøvelse eller mild sedation for at minimere patientens ubehag., Når prøven er opnået, kan patologerne gennemgå prøven under mikroskopet. En fuldstændig gennemgang af biopsien kan tage et par dage eller endda et par uger, afhængigt af den tekniske begrænsning, såsom brugen af specielle pletter.
Histologi
Det generelle udseende af MPNSTs er en af tætte cellulære fascicles, som veksler med myxoid regioner., Dette hvirvlende arrangement af blandede tætte og myoidoide områder er blevet beskrevet som et marmoreret mønster (se figur 8). Cellerne kan være spindelformet med meget uregelmæssige konturer. Alternativt kan cellerne være afrundede eller fusiform i form (se figur 9). Nuklear palisading er også blevet vist, men i mindre end 10% af tilfældene, og selv da, kun fokalt. Malignitet foreslås af funktioner såsom invasion af omgivende væv, invasion af vaskulære strukturer, nuklear pleomorfisme, nekrose og mitotisk aktivitet., 80-85% af MPNSTs er spindelcelletumorer med fascikulerende mønstre, der indeholder histologiske træk, der ligner dem af en fibrosarkom. De er ofte af høj kvalitet, demonstrerer 4 eller flere mitotiske figurer pr. De resterende 15% af mpnsts er sammensat af tumorer, der udviser variabel differentiering, så de kan underklassificeres som forskellige enheder. En mpnst med rhabdomyoblastisk differentiering er kendetegnet ved både neurale og skeletmuskeldifferentiering., Inden for denne kategori er den ondartede Triton-tumor, der specifikt henviser til en mpnst, der forekommer i forbindelse med rhabdomyosarkom. Andre eksempler på MPNSTs med en differentiering indeholde glandulær maligne schwannoma, epithelioid maligne schwannoma, og overfladiske epithelioid MPNST (Ref. 38).
s-100 er identificeret i cirka 50 – 90% af MPNSTs, men farvningsmønsteret er blevet bemærket at være både fokalt og begrænset til få celler. Leu-7 og myelin basisk protein er noteret i henholdsvis 50% og 40% af tilfældene., Generelt bruges en kombination af antigener til at hjælpe med at udelukke andre spindelcellelæsioner og til at bekræfte diagnosen mpnst.
kirurgisk behandling af MPNST
grundpillen i behandlingen er kirurgisk resektion. Målet med operationen er at opnå fuldstændig kirurgisk e .cision af tumoren med negative (brede) margener. Dette giver det bedste resultat med hensyn til både lokal gentagelse og fjerne metastaser.,
strålebehandling
strålebehandling er blevet en integreret del af lokal sygdomskontrol i de fleste bløddelssarkomer og kan ligeledes anvendes i præoperative, intraoperative og postoperative indstillinger for mpnst. Sammen med bred kirurgisk e .cision tilbyder strålebehandling lokale og samlede overlevelsesrater, der ligner dem, der følger efter amputation, og den kombinerede modalitetsbehandling giver ofte patienter mulighed for at gennemgå en vellykket lem-bjærgningsoperation., Behandling af bløddelssarkomer med adjuverende strålebehandling har givet en statistisk signifikant reduktion i antallet af lokal sygdomsrefusion. Det har dog ikke haft en meningsfuld reduktion i hverken frekvenserne af fjerne metastaser eller den samlede overlevelse (Ref 35 og 40).
præoperativ ekstern stråle strålebehandling administreres før kirurgisk resektion. Denne tilgang giver en række potentielle fordele, herunder nøjagtig strålingsplanlægning og tumorlokalisering, mindre behandlingsmængder og mindre dosisbehov., Præoperativ behandling tilbyder også de teoretiske fordele ved “iltforbedringseffekten”, der hævder, at strålebehandling er mere effektiv i indstillingen af godt iltet væv. Endelig kan strålebehandling resultere i betydelig tumornekrose, hvilket gør tumorspild mindre sandsynligt og i nogle tilfælde gør vellykket lembage teknisk lettere. Disse fordele kommer til en pris af forsinket sårheling, kirurgisk forsinkelse efter strålebehandling, og mindre væv, hvorfra man kan få en diagnose., I sådanne tilfælde administreres en postoperativ boost dosis af bestråling for positive margener.
postoperativ strålebehandling administreres efter kirurgisk resektion. Postoperativ strålebehandling giver patienten øjeblikkelig kirurgisk e .cision, færre sårhelingskomplikationer og en større prøve, hvorfra man kan stille en vævsdiagnose. Dens ulemper er imidlertid større behandlingsmængder, højere dosisbehov og risikoen for såning af det kirurgiske ar og seng med levedygtig tumor.,
når det forventes, at der vil forekomme en tæt eller mikroskopisk positiv margin på resektionstidspunktet, kan intraoperativ strålebehandling administreres i operationsstuen umiddelbart efter kirurgisk resektion. Tilsvarende er stråling administreret via katetre (plastrør), der implanteres i den kirurgiske seng på resektionstidspunktet og fyldt med radioaktivt materiale i den peri-operative periode en anden mulighed, der kan betragtes som at hjælpe med en tæt eller positiv margin. Denne type stråling kaldes brachyterapi., Begge metoder tilbyder fokal koncentreret behandling, begrænset sikkerhedsskade på omgivende væv, mindre samlede doser og minimal til ingen forsinkelse i behandlingen efter resektion. Imidlertid anvendes disse behandlingsmetoder uden at kende de endelige patologimarginresultater. De kan også resultere i sårheling problemer.
kemoterapi
kemoterapi er beregnet til systemisk sygdom, som enten er for lille til at detektere eller for diffus, hvilket gør lokale behandlingsteknikker ineffektive. Brug af kemoterapi anvendes kun ved højkvalitetssygdom, hvor metastatisk sygdom sandsynligvis er., Fordelene ved kemoterapi skal vejes mod dens bivirkninger, hvoraf nogle er irreversible. Af denne grund er beslutningen om at behandle med kemoterapi noget skræddersyet til en individuel patient og hans eller hendes individuelle sygdom.
kemoterapi kan administreres i præoperative og postoperative indstillinger. Fordele ved præoperativ kemoterapi inkluderer øjeblikkelig behandling af mikrometastatisk sygdom og potentialet for tumorkrympning i visse kemoterapifølsomme tumortyper., Det har også vist sig at radiosensitizee nogle tumorer, hvilket gør en kombineret protokol af strålebehandling og kemoterapi synergistisk. På disse måder, det kan hjælpe i lemmer-bjærgning kirurgi ved at gøre den kirurgiske resektion teknisk lettere. Endelig kan tumorrespons på kemoterapi kvantificeres efter tumorresektion, hvilket i teorien muliggør justering af adjuvansbehandlingsprotokoller.
kemoterapi administreres typisk ikke i tilfælde af mindre læsioner, defineret som mindre end 5 til 8 cm i maksimal dimension., Det undgås ofte i tilfælde, der er begrænset til lokale kutane eller subkutane placeringer. Signifikante medicinske comorbiditeter eller signifikant hjertesygdom udelukker ofte kemoterapibehandling. Endelig træffes beslutningen om at give afkald på kemoterapi undertiden i tilfælde af omfattende terminal sygdom for at undgå en forværret livskvalitet.
generelt er kemoterapikandidater patienter under 65 år med god hjertefunktion og begrænsede medicinske komorbiditeter., Store, dybe tumorer i høj kvalitet og tumorer, der demonstrerer metastaser eller metastatisk potentiale, er typiske indikationer for kemoterapibehandling.
Mpnst prognose
gentagelse kan diskuteres med hensyn til lokal sygdom og fjern eller metastatisk sygdom. Den lokale tilbagefaldshastighed for mpnsts er historisk set rapporteret at variere fra 40-65%, og den fjerne tilbagefaldshastighed er ligeledes rapporteret at ligge fra 40-68% (Refs. 18, 23 og 39). Fem års overlevelse er rapporteret at variere fra 16-52%., Længere overlevelse er korreleret med komplet kirurgisk e .cision, lille tumorstørrelse (<5 cm) og tilstedeværelsen af en lav kvalitetskomponent (Refs. 18 og 23). En nylig undersøgelse viste en overlevelsesrate samlet set på 84% hos patienter behandlet på et sarkomcenter(Ref . 7). Dette er i vid udstrækning blevet tilskrevet forbedret billeddannelse, der fører til tidlig diagnose og aggressiv behandling, anvender adjuverende og neoadjuverende behandlingsmetoder såsom kemoterapi og stråling. I denne undersøgelse blev patienter med metastatisk sygdom ved præsentationen værre (33% overlevelse) som forventet.,
mens patienter med NF1 tidligere blev antaget at have en dårligere prognose end patienter med sporadiske mpnsts (Refs. 9 og 31), de seneste rapporter undlader at støtte denne påstand (Refs . 7 og 23).
prognostiske faktorer i MPSNT
i forbindelse med bløddelssarkomer generelt anerkendes tumorkvalitet som at have den største prognostiske virkning. Derudover er stor tumorstørrelse, dyb tumorplacering og positive kirurgiske margener også blevet nævnt som dårlige prognostiske faktorer., Der har været nogle beviser for, at dårlig prognose også afspejles af et øget proliferationsindeks for Ki-67 målt ved immunhistokemisk analyse. Ki-67 er et antigen, der kan bruges til at kvantificere den fraktion af celler, der gennemgår opdeling. En række undersøgelser har identificeret Ki-67 som en uafhængig prognostisk faktor, hvor en rapport citerer en score større end 20 som en statistisk signifikant negativ prognostisk faktor (Refs 17 og 25).
effekten af kemoterapi i den specifikke indstilling af mpnsts er vanskelig at måle., I vid udstrækning skyldes dette, at disse sarkomer er relativt sjældne. Desuden varierer behandlingsalgoritmer ofte afhængigt af institutionel erfaring, lægepræference og patient-eller sagsbegrænsninger. Tidligere viste undersøgelser af behandling af metastatisk mpnsts med kemoterapi ikke signifikant forbedrede overlevelsesrater (Refs. 3, 6 og 36). For nylig er der vist begrænset succes ved hjælp af adjuverende kemoterapi., Den italienske og tyske soft-tissue sarkom cooperative group rapporterede en samlet pædiatrisk responsrate på 45%, som omfattede komplette, delvise og minimale respondenter. Den højeste responsrate (65%) var især inden for ifosfamid-gruppen (Ref. 5). Derudover har isolerede sagsrapporter også vist begrænset succes (Refs. 21, 24 og 28).
fremtidige problemer
maligne perifere nerveskede tumorer har historisk set været vanskelige tumorer at behandle., Dette skyldes i vid udstrækning deres iboende aggressive karakter; imidlertid, begrænsninger i både diagnostiske og terapeutiske metoder spillede også en vigtig rolle.
til dato har fremskridt inden for billeddannelsesmetoder, såsom MR og PET, realiseret tidligere sygdomsdetektion og karakterisering. Fremskridt inden for immunhistokemi har igen tilladt mere nøjagtig identifikation og klassificering af sygdomme. Erfaringen med både kemoterapi og strålebehandling er vokset betydeligt, og den tværfaglige teamtilgang til sarkom patientpleje er blevet veletableret.,
fremtidige gevinster vil sandsynligvis stamme fra en bedre forståelse af genetik og molekylærbiologi af bløddelssarkomer. For eksempel har genetisk profilering af mpnst for nylig antydet, at NF1-relaterede MPNSTs og sporadiske mpnsts faktisk er forskellige unikke enheder (Refs. 37). Definition af egenskaber på molekylært niveau kan muliggøre mere præcise screeningstest, tidligere sygdomsdetektion og måske mere pålidelige prognostiske oplysninger., Klinisk relevans kan også realiseres gennem en molekylært konstrueret medicin, specifikt målrettet til at fremme eller forstyrre en bestemt receptor eller vej. Glivec er for eksempel en receptortyrosinkinaseinhibitor, som blev udviklet til specifikt at målrette KIT-receptorer og har vist markant forbedring hos patienter med gastrointestinale stromale tumorer, der tidligere ikke reagerede på behandlingen. Lignende terapier vil forhåbentlig blive designet og udviklet til ondartede perifere nerveskede tumorer i fremtiden.